Epigenetic control: Role of histone deacetylases (HDACs) in tumor development and therapy
Leader: Martin Göttlicher
Background
Epigenetische Mechanismen kontrollieren zu einem großen Teil, wie ererbte genetische Information in jeder Zelle ‚ausgedrückt’ wird und die Entscheidungen über das Wachsen, Überleben und Funktionen von Zellen bestimmt. Forschungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass fehlerhafte epigenetische Kontrollmechanismen entscheidende Rolle bei vielen chronischen Krankheiten wie insbesondere Krebs, aber auch chronischen Lungenerkrankungen oder Stoffwechselerkrankungen spielen. Dabei ist die Methylierung von DNA in so genannten CpG-Inseln eine der stabilsten genetischen Veränderungen, die quasi von Zelle zu Zelle vererbt werden kann. Histonproteinen, die mit DNA und anderen Komponenten das Chromatin bilden, können vielfältig durch Acetylierung, Methylierung, Phisphorylierung oder Ubiquitinrung modifizierte werden. Solche Modifikationen sind oft transient und reversibel, aber können als Vorstufen zu nahezu permanenten Veränderungen werden.
Pionierarbeiten haben gezeigt, dass mit spezifischen kleinen chemischen Molekülen einzelne Komponenten der epigenetischen Kontrollmaschinerie wie DNA-Methyltransferasen oder Histondeacetylasen gehemmt werden können, ohne dass dies im Organismus zunächst fatale Folgen hätte. In der Tat können in ausgewählten Fällen, wie spezifischen Tumorerkrankungen, therapeutische Erfolge erzielt werden. Zentrale Fragen an zukünftige Forschungsaktiviäten sind, i) welche spezifischen Komponenten gehemmt werden müssen, ii) wie Erkrankungen und einzelne Individuen zu erkennen sind, die von epigenetischen Therapieansätzen profitieren können, iii) ob es vorsorgende Maßnahmen gibt, die die Entwicklung epigenetische Fehlregulation hemmen, und iv) die Entwicklung neuer und spezifischerer Hemmstoffe für die Therapie.
Eigene Arbeiten haben gezeigt, dass mit dem Medikament Valproinsäure, das seit Jahrzehnten zur Therapie der Epilepsie eingesetzt wird auch ein Hemmstoff von Histondeacteylasen zur Verfügung steht, der bevorzugt mit einem der ca. 20 HDAC-Enzyme, der HDAC2, interferiert (Göttlicher et al.2001; Krämer et al. 2002). In Colorektalkarzinomen ist häufig genau diese HDAC2 in erhöhten Spiegeln vorhanden und spielt offensichtlich eine entscheidende Rolle für das Überleben von Colonkarzinomzellen (Zhu et al., 2004). Die Analyse von genetisch veränderten Mäusen zeigt, dass HDAC2 auch in der Maus eine wesentliche Rolle für die Entstehung von Darmtumoren spielt, und vor allem, dass der übrige Organismus das selektive Fehlen der HDAC2 ohne erhebliche Schäden kompensieren kann (Trivedi et al., 2007; Zimmermann et al., 2007). Damit werden die Ergebnisse aus genetisch veränderten Mäusen zur Grundlage der Suche nach verbesserten Hemmstoffen, die spezifisch mit HDAC2 interferieren.