Highlight AG 4

Brustkrebsrisiko und mögliche Mechanismen einer strahlungsinduzierten genomischen Instabilität in der schwedischen Hämangioma-Kohorte

Brustkrebs bei Frauen ist weltweit eine der häufigsten Krebserkrankungen. Das Wissen, das wir über das Brustkrebsrisiko nach einer Exposition mit ionisierender Strahlung haben, stammt hauptsächlich von Atombombenüberlebenden aus Hiroshima und Nagasaki. Nachdem die spontane Brustkrebsrate in westlichen Ländern 2-3 Mal höher ist als in Asien, bietet die schwedische Hämangioma-Kohorte eine einzigartige Möglichkeit zur unabhängigen Bestimmung des strahlungsinduzierten Brustkrebsrisikos. Ferner kann die Übertragung von Risikowerten auf andere Bevölkerungen evaluiert werden.


Die Daten von 17 200 weiblichen Patienten, deren Hämangiome in ihrer Kindheit mit ionisierender Strahlung behandelt wurden, wurden zur Berechnung des Brustkrebsrisikos mit deskriptiven Modellen des zusätzlichen relativen Risikos und mechanistischen Modellen der Krebsentstehung analysiert. Das Dosimetriesystem wurde vor Kurzem angepasst, was zu erheblich reduzierten Dosen für einen Teil der Frauen führte, die sehr hohen Dosen ausgesetzt waren. Bis 2009 wurden insgesamt 877 Brustkrebsfälle gemeldet. Charakteristisch für diese Kohorte ist, dass die Bestrahlung der Patienten im frühesten Kindesalter erfolgte.

Es wurden explizite mechanistische Modelle, die Effekte der genomischen Instabilität (GI) beinhalten, entwickelt und auf die Daten der Hämangioma-Kohorte angewendet. Es wurde herausgefunden, dass ein strahleninduzierter Übergang in Richtung genomischer Instabilität eine signifikante Rolle spielt. Die Modelle zeigen, dass der Haupteffekt strahleninduzierter genomischer Instabiltät ist, dass die Übergangsrate von Zellen ohne Wachstumsvorteil hin zu mutierten Zellen mit Wachstumsvorteil erhöht wird. Dies zeigt an, zumindest für die Exposition im Kindesalter geltend, dass durch Strahlung induzierte Zellveränderungen andere molekulare Signalwege aktivieren könnten als spontane Mutationen und so zu längerfristigen Prozessen führen.

Abb. 1: Mechanistische Krebsentstehungsmodelle mit einem Pfad der genomischen Instabilität (GI). Strahlung induziert einen Übergang zur GI, σ0 = r x d, mit Dosisrate d. Im GI-Pfad sind die Raten der Zellveränderungen hin zu Zellen mit proliferativem Vorteil erhöht, ν0, GI >> ν0 .

Der Neubewertung des Dosimetriesystems entsprechend erhöht sich das Risiko mit Faktor 2 im Vergleich zu früheren Analysen der Kohorte mit einem zusätzlichen relativen und absoluten Risiko von 0,48 Gy-1 (95% CI 0,28; 0,69) und 10,4 (104 PYR Gy)-1 (95% CI 6,1; 14,4). Die Übereinstimmung von dem deskriptiven ERR-Modell und mechanistischen Modellen, die die Effekte einer potenziellen strahleninduzierten GI implementieren, ist sehr gut.

Abb. 2: Zusätzliches relatives Risiko pro Dosis als Funktion des Alters (mit 68% CI für das ERR-Modell) für verschiedene Modelle. Die Übereinstimmung zwischen allen besten Modellen ist sehr gut. Ein Standard-mechanistisches Modell ohne Effekte einer potenziellen strahlenindizierten GI (TSCE direkt) liefert eine deutlich schlechtere Beschreibung der Daten.

 

Publikation: M. Eidemüller, E. Holmberg, P. Jacob, M. Lundell and P. Karlsson, Breast cancer risk and possible mechanisms of radiation-induced genomic instability in the Swedish hemangioma cohort after reanalyzed dosimetry, Mutation Research 775 (2015) 1-9. (Open Access: PDF, DOI Link)