News

06.10.2014

Immunreaktionen: Neuer Regulationsmechanismus identifiziert

Wissenschaftlern des Helmholtz Zentrums München und der Ludwig-Maximilians-Universität ist es zusammen mit weiteren Partnern erstmals gelungen, die grundlegenden Mechanismen aufzuklären, mit denen das Protein Roquin die Aktivität von Immunzellen reguliert und der Entstehung von Autoimmunreaktionen entgegenwirkt.

Vigo Heissmeyer. Foto: HMGU

Das Protein Roquin ist an der Steuerung des Immunsystems beteiligt, indem es die Aktivität bestimmter T-Helferzellen des Immunsystems reguliert. Steht kein Roquin zur Verfügung, kommt es zu einer spontanen Aktivierung von T-Zellen und zu Autoimmun- bzw. autoinflammatorischen Erkrankungen. Die Bandbreite der von Roquin gesteuerten T-Zell-Typen ist dabei noch größer als bisher bekannt, wie Vigo Heissmeyer, Professor für Immunologie an der LMU und Arbeitsgruppenleiter am Helmholtz Zentrum München (HMGU), mit seinem Team in der neuen Ausgabe des Fachjournals Nature Immunology berichtet.

Heissmeyers Gruppe hat in Kooperation mit Mathias Heikenwälder (VIRO), Daniel Krappmann (TOXI) und Elisabeth Kremmer (IMI) am HMGU, Jürgen Ruland an der TU München sowie Axel Kallies am WEHI in Australien wichtige molekulare Mechanismen der Funktionsweise von Roquin aufgeklärt. „Wir konnten zum ersten Mal nachweisen, dass Roquin auch die Differenzierung von sogenannten TH17-Helferzellen reguliert und den zugrunde liegenden Mechanismus aufklären“, sagt Heissmeyer. Damit ist den Wissenschaftlern ein wichtiger Schritt zum besseren Verständnis der Entstehung von Autoimmunkrankheiten gelungen.

Fehlerhafte Th17-Kontrolle verursacht Entzündung in der Lunge und im Magen

TH17-Zellen benötigt der Körper zur Abwehr von Bakterien und Pilzen – wenn sie sich jedoch gegen körpereigene Strukturen richten oder ihre Aktivierung über das Ziel hinausschießt, können auch Gewebeschäden entstehen. Wie wichtig deren Kontrolle durch Roquin ist zeigt das Fehlen von Roquin durch experimentelle Gendeletion in der Maus auf. Hier entstehen vermehrt Th17-Zellen, die die Lunge sowie den Magen infiltrieren und dort zu Entzündungen führen. Dies verursacht krankhaften Veränderungen mit Ähnlichkeiten zum nicht-allergischen Asthma, COPD oder der Lungenfibrose beziehungsweise zur Gastritis.

„Die Beobachtung, dass dasselbe Krankheitsbild auch entsteht, wenn der Organismus kein Roquin bilden kann, legte einen Zusammenhang zwischen Roquin und der TH17-Aktivität nahe“, sagt Heissmeyer.

In der Tat wirkt Roquin der Entstehung von TH17-Zellen entgegen, indem es an Boten-mRNAs bindet, die zur Differenzierung von TH17 Zellen benötigt werden. Die Bindung inaktiviert die mRNA – allerdings braucht Roquin dazu einen Partner, wie Heissmeyer erstmals zeigen konnte. „Roquin arbeitet mit dem Enzym Regnase-1 zusammen, das ein überlappendes Set von Genen steuert wie Roquin. In die Repression von TH17 greifen sowohl Roquin als auch Regnase-1 ein, und beide brauchen einander dazu“, erläutert Heissmeyer.

Ein weiterer entscheidender Faktor für die Steuerung der TH17-Aktivität, den die Wissenschaftler erstmals aufklären konnten, ist die Inaktivierung von Roquin durch das MALT1-Enzym: „MALT1 spaltet Roquin und macht es dadurch funktionsunfähig. Das ermöglicht eine fein und stufenlos steuerbare Regulation von Roquin und damit die Kontrolle der T-Zelldifferenzierung: Je nachdem, wie stark der T-Zell-Rezeptor durch Antigenerkennung aktiviert ist, wird mehr oder weniger Roquin gespalten“, sagt Heissmeyer. Spricht der Rezeptor stark auf ein bestimmtes Antigen an, wird Roquin stark zurückgefahren, ein schwächeres Signal dagegen induziert auch nur eine schwächere Hemmung von Roquin. Die T-Zelle wird also je nach Signalstärke mehr oder weniger gebremst und trifft dabei unterschiedliche Differenzierungsentscheidungen – „je nach Situation entsteht entweder eine TH17-Zelle oder ein anderer T-Zell-Typ, der ganz andere Funktionen erfüllt“, sagt Heißmeyer.

„Mit dieser Entdeckung ist uns erstmals ein Einblick in die grundlegenden Mechanismen der molekularen Regulation der TH17-Antwort gelungen, die ein enormes pathologisches Potenzial besitzt“, erklärt Heissmeyer. Die neuen Erkenntnisse der Wissenschaftler sind auch therapeutisch für die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten bei Autoimmunerkrankungen sehr interessant. So ist es etwa denkbar, die Entstehung von TH17-Zellen durch pharmakologische Kontrolle der Roquinaktivität bzw. durch den Einsatz von MALT1-Inhibitoren zu unterdrücken und so einer überschießenden Immunreaktion entgegenzuwirken.

Weitere Informationen

Jeltsch, K. et al. (2014). Cleavage of roquin and regnase-1 by the paracaspase MALT1 releases their cooperatively repressed targets to promote TH17 differentiation, Nature Immunology, doi:10.1038/ni.3008

Link zur Fachpublikation


Lesen Sie hier mehr zur immunologischen Forschung zum Thema Roquin:


Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.200 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 34.000 Beschäftigten angehören.

Das Institut für Molekulare Immunologie (IMI) betreibt anwendungsorientierte Grundlagenforschung im Grenzgebiet zwischen Immunologie, Onkologie und Molekularbiologie. Ziele des IMI sind die Aufklärung grundlegender Mechanismen des Immunsystems, das Verständnis der immunologisch vermittelten Entstehung von Krankheiten sowie die unmittelbare Übertragung der gewonnenen Erkenntnisse in die Anwendung. Im Mittelpunkt stehen neue personalisierte Therapieansätze, die auf einer Modulation des Immunsystems beruhen.

Die LMU ist eine der führenden Universitäten in Europa mit einer über 500-jährigen Tradition. Sie bietet ein breites Spektrum aller Wissensgebiete – die ideale Basis für hervorragende Forschung und ein anspruchsvolles Lehrangebot. Es reicht von den Geistes- und Kultur- über Rechts-, Wirtschafts- und Sozialwissenschaften bis hin zur Medizin und den Naturwissenschaften. 14 Prozent der 50.000 Studierenden kommen aus dem Ausland – aus insgesamt 125 Nationen. Das Know-how und die Kreativität der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bilden die Grundlage für die herausragende Forschungsbilanz der Universität. Der Erfolg der LMU in der Exzellenzinitiative, einem deutschlandweiten Wettbewerb zur Stärkung der universitären Spitzenforschung, dokumentiert eindrucksvoll die Forschungsstärke der Münchener Universität.

Die Technische Universität München (TUM) ist mit rund 500 Professorinnen und Professoren, 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern und 36.000 Studierenden eine der forschungsstärksten Technischen Universitäten Europas. Ihre Schwerpunkte sind die Ingenieurwissenschaften, Naturwissenschaften, Lebenswissenschaften und Medizin, ergänzt um Wirtschafts- und Bildungswissenschaft. Die TUM handelt als unternehmerische Universität, die Talente fördert und Mehrwert für die Gesellschaft schafft. Dabei profitiert sie von starken Partnern in Wissenschaft und Wirtschaft. Weltweit ist sie mit einem Campus in Singapur sowie Niederlassungen in Brüssel, Kairo, Mumbai, Peking und São Paulo vertreten. An der TUM haben Nobelpreisträger und Erfinder wie Rudolf Diesel und Carl von Linde geforscht. 2006 und 2012 wurde sie als Exzellenzuniversität ausgezeichnet. In internationalen Rankings gehört sie regelmäßig zu den besten Universitäten Deutschlands.
______________________________________________________________________________

Fachlicher Ansprechpartner
Prof. Dr. Vigo Heissmeyer
Institut für Molekulare Immunology, AG Molekulare Immunregulation
Tel.: +49 (0)89 2180 75629
Fax: +49 (0)89 5160 2236