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Immunbiologie
14.12.2017

Feintuning für die Körperabwehr

Wie das Protein Roquin Immunreaktionen moduliert: Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Helmholtz Zentrum München und der LMU haben die komplexen Mechanismen aufgeklärt, mit denen es die Arbeit regulatorischer Immunzellen steuert. Über Ihre Ergebnisse berichten sie im Fachmagazin ‚Immunity‘.

Feintuning für die Körperabwehr

Sowohl follikuläre T-Zellen (Tfh, grün) als auch follikuläre regulatorische T-Zellen (Tfr, grün mit rotem Kern) wandern in das Keimzentrum (blau) im Follikel des Lymphknotens. Dort geben Tfh bzw. verhindern Tfr die B-Zellhilfe in der Produktion von Antikörpern. Bild: J. Kranich, LMU

Das RNA-Bindeprotein Roquin spielt bei der Regulation des Immunsystems eine zentrale Rolle. Es steuert die Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen und verhindert überschießende Immunreaktionen. Ohne Roquin kommt es zu Autoimmun- bzw. autoinflammatorischen Erkrankungen. Für ein besseres Verständnis dieser Krankheiten ist eine detaillierte Aufklärung der Roquin-Funktionen wichtig. Der Immunologe Prof. Dr. Vigo Heissmeyer, Leiter der Abteilung für Molekulare Immunregulation (AMIR) am Helmholtz Zentrum München und Professor an der LMU, hat nun mit seinem Team Roquin in einem bestimmten T-Zelltyp ausgeschaltet und konnte damit die komplexen Steuerungsmechanismen weiter offenlegen.

Gemeinsam mit Partnern an der Universität Basel und am Helmholtz Zentrum in Braunschweig untersuchten die Wissenschaftler ein Modellsystem, in dem Roquin ausschließlich in den sogenannten regulatorischen T-Zellen (Treg), einer T-Zell-Untergruppe, ausgeschaltet ist. „Dabei zeigte sich überraschenderweise, dass die T-Zell-Aktivierung fast genau so stark ist, wie wenn Roquin in allen T-Zellen ausgeschaltet wird“, sagt Heissmeyer.

„Der Anteil der Tregs an diesem Effekt ist also sehr groß.“  Regulatorische T-Zellen haben die Aufgabe, die Immunreaktion zu dämpfen. Einerseits unterdrücken sie die Aktivierung noch ruhender sogenannter naiver T-Zellen, andererseits reprimieren sie die Funktion von aktivierten T-Zellen wie beispielsweise im Follikel des Lymphknotens, wo sie die B-Zellhilfe von T-Zellen in der Produktion von Antikörpern hemmen. Für letztere Funktion differenziert ein gewisser Anteil der Tregs zu sogenannten follikulären regulatorischen T-Zellen (Tfr), die physisch in die Keimzentren der Follikel des Lymphknotens einwandern.

„Ohne Roquin läuft diese Differenzierung sehr stark in eine Richtung. Es entstehen übermäßig viele Tfr-Zellen. Dadurch kommt es zu einer funktionellen Verengung des Tregs-Programms, die Tregs können ihre anderen Aufgaben nicht ausreichend erfüllen“, sagt Heissmeyer. Schon die Lokalisation der Tfr-Zellen im Keimzentrum verhindert nach Ansicht der Wissenschaftler, dass diese Zellen als Inhibitoren für naive T-Zellen wirksam werden. Deswegen können die naiven Zellen stärker aktiviert werden und sich in T-Helferzellen differenzieren, die dann andere, B-Zell-unabhängige Immunreaktionen vorantreiben.

Wenn Roquin fehlt, greift dies, was die Tregs angeht, also auf zwei Weisen in die Steuerung der Immunreaktion ein: Die Hemmung in der Aktivierung von naiven T-Zellen ist vermindert, wodurch bestimmte Immunreaktionen verstärkt werden, die Antikörperproduktion in den Lymphfollikeln dagegen wird nach Ansicht der Wissenschaftler eher effektiver gehemmt. „Auf dieser zellulären Basis haben wir die molekularen Mechanismen der Roquin-Funktion untersucht und konnten durch genomweite Expressionsanalysen nachweisen, dass Roquin einen für Zellen essenziellen Signalweg an mehreren Stellen inhibiert und damit auf äußerst komplexe Weise gleichzeitig in verschiedenen Zellen die Immunreaktion moduliert“, sagt Katharina Essig, Erstautorin der Studie. Die neuen Erkenntnisse können nach Ansicht der Wissenschaftler nicht nur erklären, wie Roquin überschießende Immunantworten verhindert, sondern sie eröffnen darüber hinaus auch neue Perspektiven, wie über die Regulation von Roquin zukünftig Erkrankungen mit zentraler Beteiligung des erworbenen Immunsystems moduliert werden könnten.


Weitere Informationen

Original-Publikation:
Essig, K. et al. (2017): Roquin Suppresses the PI3K-mTOR Signaling Pathway to Inhibit T Helper Cell Differentiation and Conversion of Treg to Tfr Cells. Immunity, DOI: 10.1016/j.immuni.2017.11.008

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus, Allergien und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.500 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 19 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. 

Die Abteilung Molekulare Immunregulation (AMIR) erforscht molekulare Mechanismen von physiologischen und pathologischen Immunantworten wie z.B. Autoimmunerkrankungen Typ-1-Diabetes und Lupus erythematodes. Das Ziel von AMIR ist, die molekularen Programme in T-Zellen, die die Unterscheidung zwischen körpereigenen und körperfremden Strukturen ermöglichen, zu verstehen. Im Fokus stehen post-transkriptionale Genregulationen.

Die LMU ist eine der führenden Universitäten in Europa mit einer über 500-jährigen Tradition. Sie bietet ein breites Spektrum aller Wissensgebiete – die ideale Basis für hervorragende Forschung und ein anspruchsvolles Lehrangebot. Es reicht von den Geistes- und Kultur- über Rechts-, Wirtschafts- und Sozialwissenschaften bis hin zur Medizin und den Naturwissenschaften. 15 Prozent der 50.000 Studierenden kommen aus dem Ausland – aus insgesamt 130 Nationen. Das Know-how und die Kreativität der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bilden die Grundlage für die herausragende Forschungsbilanz der Universität. Der Erfolg der LMU in der Exzellenzinitiative, einem deutschlandweiten Wettbewerb zur Stärkung der universitären Spitzenforschung, dokumentiert eindrucksvoll die Forschungsstärke der Münchener Universität.