Prof. Dr. Henriette Uhlenhaut

Prof. Dr. Henriette Uhlenhaut – von der Bedeutung des Abschaltens

Wenn Henriette Uhlenhaut vom Abschalten spricht, dann meint sie nicht etwa das Bedürfnis nach Abstand vom Alltag. Ganz im Gegenteil – die Bedeutung des Abschaltens ist zentrales Thema ihres Forschungsfeldes. Uhlenhaut interessiert sich für die Mechanismen der Genregulation, die den Hormonantworten unseres Körpers zugrunde liegen. Dabei liegt ihr Fokus auf der transkriptionellen Repression, um zu verstehen wie Gene ausgeschaltet werden. Die Erkenntnisse ihrer Forschung könnten die Nebenwirkungen von Steroidhormonen wie Kortison verhindern und somit vielen von entzündlichen Erkrankungen Betroffenen zu neuer Lebensqualität verhelfen.

Prof. Dr. Henriette Uhlenhaut. Quelle: Helmholtz Zetrum München

Glukokortikoide wie Kortison sind die am weitesten verbreiteten Entzündungshemmer. Sie gehören zu den Steroidhormonen und werden bei zahlreichen Erkrankungen wie Allergien, Asthma, Rheuma, Multipler Sklerose bis hin zu einigen Krebsarten verabreicht. Etwa ein Prozent der westlichen Bevölkerung nimmt regelmäßig Steroide ein. Zu den teils drastischen Nebenwirkungen zählen Gewichtszunahme, Knochen- und Muskelschwund und sogar Diabetes. Glukokortikoide binden an Rezeptoren, die sich in den Körperzellen befinden und eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Stoffwechselvorgängen spielen.

Unter Einsatz neuester genomweiter Methoden, des sogenannten Next Generation Sequencing (NGS), gelang es Uhlenhaut erstmals zu zeigen, dass der Glukokortikoid-Rezeptor nach Bindung des Kortisons direkt an die DNA andockt, um Entzündungsgene auszuschalten. Das Dilemma hierbei ist, dass der Rezeptor zwar wie erwünscht Entzündungsgene deaktiviert, gleichzeitig aber auch an anderen DNA-Sequenzen ansetzt und dabei Stoffwechselgene aktiviert, die zu den unerwünschten Nebenwirkungen führen. Uhlenhaut hat mit dieser Erkenntnis die bisherige Annahme widerlegt, dass der Rezeptor seine entzündungshemmende Wirkung über die Interaktion mit anderen Proteinen entfaltet – ein entscheidendes Resultat für künftige Therapieansätze, wofür die Wissenschaftlerin 2015 den Friedmund Neumann Preis erhielt. Weshalb der Transkriptionsfaktor gleichzeitig aktivierenden und inaktivierenden Einfluss haben kann, beschäftigt die Forscherin nach wie vor.

Dem Paradoxon auf der Spur

Mit ihrer Arbeitgruppe „Molekulare Endokrinologie“ am Institut für Diabetes und Adipositas (IDO) des Helmholtz Zentrums München versucht sie, dieses Paradoxon weiter zu entschlüsseln. Vor allem weil der Hormonrezeptor nicht nur Entzündungsreaktionen, sondern auch den  Zucker- und Fettstoffwechsel beeinflusst. Neu im Fokus der Wissenschaftlerin und ihres Teams ist außerdem der Tag-Nacht-Rhythmus: „Jeder von uns steht morgens auf und geht abends schlafen. Wir alle sind durch diesen zirkadianen Rhythmus gesteuert, der jede einzelne Zelle des Körpers beeinflusst und Auswirkungen auf Stoffwechsel und Hormone hat. Uns interessiert vor allem, inwiefern die zirkadianen Rhythmen durch Glukokortikoide gesteuert werden und diese innere Uhr beispielsweise bei der Einnahme von Medikamenten oder der Planung von Therapien berücksichtigt werden müsste“, erläutert die Forscherin.

Molekularbiologie und Genetik als zentrale Themen der Karriere

Die Begeisterung für Molekularbiologie & Genetik kristallisierte sich im Laufe ihres Studiums an der TU Braunschweig immer stärker heraus, weshalb Uhlenhaut diese Richtung während ihrer Diplomarbeit am Salk Institute in San Diego weiter vertiefte und sich mit den Mechanismen der Genregulation bei Pflanzen beschäftigte. Zurück in Deutschland wendete sie sich in ihrer Doktorarbeit am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) Heidelberg stärker krankheitsrelevanten Themen zu. Dabei stieß sie durch Mausmodelle für menschliche Erkrankungen auf das Thema transkriptionelle Repression und erkannte die Wichtigkeit des Abschaltens von Genen: „Während andere Forschergruppen eher an der Frage arbeiten, wie man Gene anschaltet, ist der umgekehrte Mechanismus, das Abschalten, bislang recht wenig erforscht. Genau das machte mich neugierig.“ Uhlenhaut gelang es, im Tiermodell zu zeigen, dass ein bestimmtes Gen, der Transkriptionsfaktor Foxl2, in weiblichen Mäusen lebenslang enthalten sein muss, um die Umwandlung von Eierstöcken in Hoden zu verhindern. Foxl2 blockiert dabei über Östrogenrezeptoren männliche Gene – knipst diese also aus. Diese Beobachtung war nicht nur für die Reproduktionsbiologie von Bedeutung, sondern leistete auch einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Wandlungsfähigkeit  von Zelltypen.

Hormonrezeptoren im Fokus

Inspiriert durch ihre Erkenntnisse widmete sich Uhlenhaut während ihres Aufenthalts als Postdoktorandin am Salk Institute San Diego sowie am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Berlin (MDC) verstärkt der Frage, wie Hormone – wenn sie einmal an ihre Rezeptoren gebunden sind – auf das Genom wirken, Chromatin binden und Gene regulieren. Seit 2013 leitet Uhlenhaut die unabhängige Emmy-Noether-Gruppe „Molekulare Endokrinologie“ am Institut für Diabetes und Adipositas (IDO), 2014 folgte ein Starting Grant des European Research Council (ERC). Genug Rückenwind also, Hormonrezeptoren und hier insbesondere die Glukokortikoid-Rezeptoren weiter unter die Lupe zu nehmen. “Jeder von uns steht täglich unter dem Einfluss von Hormonen. Ohne diese sind wir nicht lebensfähig. Ich finde es wahnsinnig spannend, wie aus nur vier Basen (AGCT) eine solche Komplexität kodiert wird und wie unsere Physiologie auf DNA-Ebene funktioniert“ beschreibt Uhlenhaut ihre Motivation.

Andere für das Fachgebiet begeistern

Die Begeisterung für ihr Fachgebiet kann die Forscherin ab Oktober 2018 an die Studierenden der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) weiter geben. Dann wird sie ihre Antrittsvorlesung in ihrer neuen Funktion als Professorin für „Metabolic Biochemistry and Genetics“ an der LMU im Department Biochemie halten. „Ich freue mich sehr auf diese neue Aufgabe und die Zusammenarbeit mit den Studierenden. Außerdem ist für mich der Anschluss an das Genzentrum der LMU und die Zusammenarbeit im Zuge des Sonderforschungsbereichs Chromatindynamik sehr reizvoll“ so Uhlenhaut zur neuen Herausforderung.

Neben ihrer Tätigkeit als Professorin wird Henriette Uhlenhaut weiterhin am Helmholtz Zentrum München forschen. Denn selbst auf ihrem Spezialgebiet gibt es ungelöste molekulare Rätsel: „Es ist nach wie vor völlig unverstanden, wie ein und derselbe Rezeptor innerhalb ein und derselben Zelle durch Bindung derselben Koregulatoren und desselben Hormons einige Gene gezielt aus- und andere anschaltet“, beschreibt sie das biologische Mysterium, das sie so fasziniert. Eines ist klar: Wissenschaftlich gesehen wird Uhlenhaut so schnell nicht abschalten.

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