Translationale Immunologie (Prof. Dr. med. Ellen Renner)

Translationale Immunologie

Mit dem Ziel der Verbesserung der Patientenversorgung und der Entwicklung von Präventionsstrategien und neuer Therapieansätze erforscht die Arbeitsgruppe Translationale Immunologie molekular-immunologische Zusammenhänge in der Mensch-Umwelt-Interaktion. Der Forschungsschwerpunkt liegt auf seltenen angeborenen Immundefekten als humane Modellerkrankungen für Volkskrankheiten wie allergische Erkrankungen, einschließlich atopischem Ekzem und chronischen Lungenerkrankungen. 

Hierbei fokussieren wir uns insbesondere auf Hyper-IgE Syndrome (HIES), die sich in vieler Hinsicht wie eine schwere Neurodermitis mit rezidivierenden S. aureus Infektionen, Ekzem und erhöhtem Serum-IgE präsentieren. Ursächlich für HIES sind monogenetische Defekte im STAT3- oder assoziierten Signalwegen. Da der STAT3-Signalweg eine zentrale Rolle in Zellentwicklung, -differenzierung und Inflammationskontrolle hat, erwarten wir essentielle neue Erkenntnisse aus unseren wissenschaftlichen Ergebnissen nicht nur für HIES-Patienten, sondern auch auf dem Gebiet der Infektionsabwehr, Inflammationsregulation sowie Tumorentstehung. 

(Grafik: Dr. Hagl / IEM)

(Grafik: Dr. Hagl / IEM)

Schlüsselpublikationen

Stentzel S, Hagl B, Abel F, Kahl BC, Rack-Hoch A,  Bröker BM, Renner ED. Reduced IgG response to Staphylococcus aureus in STAT3 hyper-IgE syndrome. Clin Infect Dis. 2017 May 1;64(9):1279-1282.

Hagl B, Heinz V, Schlesinger A, Spielberger BD, Sawalle-Belohradsky J, Senn-Rauh M, Magg T, Boos AC, Hönig M, Schwarz K, Dückers G, von Bernuth H, Christoph P, Karitnig-Weiss C, Belohradsky BH, Frank J, Niehues T, Wahn V, Albert MH, Wollenberg A, Jansson AF, Renner ED. Key findings to expedite the diagnosis of hyper-IgE syndromes in infants and young children. Pediatr Allergy Immunol. 2016 Mar;27(2):177-84.

Boos AC & Hagl B, Schlesinger A, Halm BE, Ballenberger N, Pinarci M, Heinz V, Kreilinger D, Spielberger BD, Schimke-Marques LF, Sawalle-Belohradsky J, Belohradsky BH, Przybilla B, Schaub B, Wollenberg A, Renner ED: „Atopic Dermatitis, STAT3- and DOCK8-Hyper-IgE Syndromes Differ in IgE-based Sensitization Pattern“. Allergy. 2014 Jul; 69(7): 943-53.

Papan C & Hagl B, Heinz V, Albert MH, Ehrt O, Sawalle-Belohradsky J, Neumann J, Ries M, Bufler P, Wollenberg A, Renner ED. Beneficial interferon-α treatment of tumorous herpes simplex blepharoconjunctivitis in DOCK8 deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2014 May;133(5):1456-8.

Hill DA, Siracusa MC, Abt MC, Kim BS, Kobuley D, Kubo M, Kambayashi T, LaRosa DF, Renner ED, Orange JS, Bushman FD & Artis D: „Commensal bacterial–derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation”. Nature Medicine. 2012 Mar 25; 18(4): 538-46.

Spielberger BD, Woellner C, Dueckers G, Sawalle-Belohradsky J, Hagl B, Anslinger K, Bayer B, Siepermann K, Niehues T, Grimbacher B, Belohradsky BH, Renner ED. Challenges of genetic counseling in patients with autosomal dominant diseases, such as the hyper IgE syndrome (STAT3-HIES) J Allergy Clin Immunol. 2012 Dec;130(6):1426-8.

Renner ED, Hartl D, Rylaarsdam S, Young ML, Monaco-Shawver L, Kleiner G, Markert ML, Stiehm ER, Belohradsky BH, Upton MP, Torgerson TR, Orange JS, Ochs HD. Comèl-Netherton syndrome defined as primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2009 Sep;124(3):536-43.

Renner ED, Rylaarsdam S, Anover-Sombke S, Rack AL, Reichenbach J, Carey JC, Zhu Q, Jansson AF, Barboza J, Schimke LF, Leppert MF, Getz MM, Seger RA, Hill HR, Belohradsky BH, Torgerson TR, Ochs HD: „Novel signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) mutations, reduced T(H)17 cell numbers, and variably defective STAT3 phosphorylation in hyper-IgE syndrome”. J Allergy Clin Immunol. 2008 Jul; 122(1): 181-187.

Renner ED, Torgerson TR, Rylaarsdam S, Anover-Sombke S, Golob K, LaFlam T, Zhu Q, Ochs HD: “STAT3 mutation in the original patient with Job's syndrome”. N Engl J Med. 2007 Oct 18; 357(16): 1667-8.

Renner ED, Puck, JM, Holland, SM, Schmitt M, Weiss, M, Frosch M, Bergmann, M, Davis, J, Belohradsky, BH, Grimbacher, B: „Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity“. J. Pediatr. 2004 Jan; 144: 93-9.


PubMed Link

Renner ED (author) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Renner
%20ED%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19683336


Hagl B (author) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hagl%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28203787

Effner R (author) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Effner%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29054602

Schwierzeck V (author) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schwierzeck%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26030851

1. Molekulare Mechanismen der Hyper-IgE Syndrome als Modell für Immunregulationen

Dieses Projekt setzt sich zum Ziel Immundefekte aus dem Formenkreis der Hyper-IgE Syndrome funktionell und molekulargenetisch zu definieren, um die zentrale Rolle von STAT3-Signalwegen bei Inflammation, Allergie und Malignomentstehung im Allgemeinen noch besser zu verstehen und die Diagnostik dieser seltenen Erkrankungen zu verbessern. 

Hyper-IgE Syndrome (HIES) sind eine heterogene Gruppe von angeborenen Immundefekten mit Ekzem, erhöhtem Serum-IgE, rezidivierenden Haut- und Atemwegsinfektionen sowie variabler Assoziation mit Malignomen und Allergien.

In den letzten Jahren wurden Mutationen in Genen wie TYK2STAT3 und DOCK8, welche alle mit STAT3-Signalwegen assoziierbar sind, als molekulargenetische Ursache für HIES-Unterformen identifiziert. Mittels Whole Genome Sequencing suchen wir nach weiteren Kandidatengenen, welche ebenfalls mit HIES und STAT3-Signalwegen assoziiert werden können und uns Zusammenhänge der STAT3-assoziierten Immunregulation verstehen lassen.

Mit diesem translationalen Ansatz sollen damit definierte monogenetische Erkrankungen auf dem Gebiet der Hyper-IgE Syndrome als menschliche Modellerkrankungen studiert und so signifikant Einfluss auf unser momentanes Verständnis von Inflammation, Allergie und Onkogenese genommen werden. 

Unterschiedliche Gendefekte führen zum Hyper-IgE Syndrom durch Beeinträchtigung des STAT3-Signalwegs  (adaptiert von Werner & Jumaa, Nat Immunol. 2012)

Legende: Mutationen (rote Pfeile) in TYK2, STAT3 und DOCK8 führen zu Fehlregulationen der STAT3-Aktivierung über den Toll-like Rezeptor 9 (TLR9)-Signalwegs, den B-Zellrezeptor (BCR) und  Interleukin 6-Rezeptor (IL6 R) und damit zu klinischen Symptomen der Hyper-IgE Syndrome.

Legende: Mutationen (rote Pfeile) in TYK2, STAT3 und DOCK8 führen zu Fehlregulationen der STAT3-Aktivierung über den Toll-like Rezeptor 9 (TLR9)-Signalwegs, den B-Zellrezeptor (BCR) und Interleukin 6-Rezeptor (IL6 R) und damit zu klinischen Symptomen der Hyper-IgE Syndrome.

2. Mucokutane und epitheliale Immunregulation

S. aureus Immunität

DFG-Projekt  (http://gepris.dfg.de/gepris/projekt/288692530)

Infektionsabwehr gegen S. aureus sowie dessen Einfluss auf Allergieentstehung birgt trotz intensiver Forschung weiterhin viele Rätsel. Infektionen mit antibiotikaresistenten S. aureus-Stämmen und eine bislang nicht zu stoppende Zunahme allergischer Erkrankungen weltweit haben eine große gesundheitspolitische Bedeutung.

Insbesondere mit Hilfe des autosomal-dominant vererbten HIES, welches durch Mutationen im Gen STAT3 verursacht wird, wollen wir verstehen, welche Rolle die Virulenz von S. aureus, spezifisches S. aureus IgG und IgE und das Epithel in der Zusammen mit adaptivem und angeborenem Immunsystem bei der S. aureus Immunantwort spielen. 

Adaptiert aus Renner, Vollmar Allergy: a genetic disease? PHARMAKON 3 (2), 117-123

Adaptiert aus Renner, Vollmar Allergy: a genetic disease? PHARMAKON 3 (2), 117-123

3. Innovative zielgerichtete therapeutische Ansätze (Precision Medicine)

Momentan gibt es keine Heilung für Patienten mit STAT3-HIES, ähnlich wie für viele allergische Erkrankungen wie das Atopische Ekzem. Neue Verfahren, wie die Genschere (CRISPR/Cas), ermöglichen die gezielte Editierung von Genen.

Nachdem die STAT3-Funktion bei Patienten mit STAT3-HIES durch das defekte STAT3-Protein gestört wird, erwarten wir, dass sich STAT3-HIES durch Reparatur des mutierten DNA-Bereiches in spezifischen Zellen des Patienten korrigieren lässt. Nach Reparatur des STAT3-Gendefekts sollte der dominant-negative Effekt von STAT3-Mutationen gezielt eliminiert sein und die Patienten hierdurch geheilt werden können.

Wir arbeiten daran dieses Verfahren für den Patienten so sicher und effizient wie möglich zu machen. Hierzu verwenden wir induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), aus denen sich Miniorgane, so genannte Organoide herstellen lassen, um unsere Genreparaturverfahren gezielt an menschlichem Gewebe testen zu können oder auch mit aus iPSCs hergestellten Lungenvorläuferzellen zerstörtes Gewebe im Patienten ersetzten zu können. 

Oberstes Ziel ist es durch gezielte Genreparatur die Lebensqualität und die Prognose von Patienten signifikant zu verbessern bzw. im besten Fall Patienten zu heilen.

(Grafik: Dr. Hagl / IEM)

(Grafik: Dr. Hagl / IEM)