Gruppe Strahlenrisiko - Forschungsthemen

Mission: Abschätzung personalisierter Gesundheitsrisiken nach Strahlenexposition für Klinik und Bevölkerung

Die Arbeitsgruppe Strahlenrisiko beschäftigt sich mit den Gesundheitsrisiken nach Exposition mit ionisierender Strahlung. Es werden Modelle der Entstehung von Krebs und Herz-Kreislauferkrankungen zur Abschätzung von strahleninduzierten Risiken entwickelt und angewandt. Diese Modelle können überall eingesetzt werden, wo Menschen ionisierender Strahlung ausgesetzt sind. Fokus der Arbeiten ist die Bestimmung der Risiken bei der Anwendung therapeutischer und diagnostischer Verfahren in der Medizin.

Abschätzung von strahleninduzierten Gesundheitsrisiken medizinischer Verfahren (PASSOS)

Einführung

Ziel der Forschungen ist die Abschätzung der Risiken von Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach medizinischer Strahlenexposition unter Berücksichtigung individueller Faktoren. Diese Abschätzungen sind die Grundlage für eine Nutzen-Risiko-Analyse verschiedener medizinischer Verfahren.

In dem PASSOS Projekt werden Verfahren der Brustkrebstherapie und der Diagnose von Herzerkrankungen untersucht. In beiden Anwendungsfällen konzentrieren sich die Untersuchungen auf Erkrankungen mit guter Prognose, d.h. auf erwartete Überlebenszeiten von vielen Jahren. Deshalb hat die Abschätzung möglicher Spätfolgen durch die Strahlenexposition eine hohe medizinische, gesellschaftliche und sozio-ökonomische Relevanz. Es werden Softwarepakete erstellt, die dem behandelnden Arzt eine Orientierungshilfe bei der personalisierten Auswahl verschiedener Therapie- oder Diagnoseverfahren geben sollen.

PASSOS

Risikomodellierung für medizinische Verfahren

Abschätzungen von Gesundheitseffekten nach medizinischen Strahlenanwendungen sind mit einer Anzahl besonderer Herausforderungen konfrontiert. Die Strahlendosen sind von Organ zu Organ sehr unterschiedlich, und es müssen daher spezifische Risikomodelle für die verschiedenen Organe entwickelt werden. Strahlentherapie bewirkt eine extrem breite Dosisverteilung von mSv bis zu mehreren zehn Sv. Solch starke Dosisgradienten können sogar innerhalb eines einzigen Organs auftreten. Keine einzelne epidemiologische Studie kann Risikowerte für einen solch großen Dosisbereich bereitstellen. Deshalb werden verschiedene Niedrig- und Hoch-Dosis Studien analysiert und kombiniert. Persönliche Risikofaktoren wie z.B. Rauchverhalten, und die Abhängigkeit des Risikos von Alter bei Exposition oder erreichtem Alter können das Lebenszeitrisiko stark beeinflussen.

Die Risikomodellierung konzentriert sich zur Zeit auf Strahlentherapie bei Brustkrebs und diagnostische Verfahren zu Herzuntersuchungen. Risikomodelle aus Niedrig- und Hoch-Dosis Studien werden entwickelt und kombiniert unter Einbeziehung persönlicher Risikofaktoren. Das Lebenszeitrisiko wird sowohl für Krebs als auch für Herz-Kreislauferkrankungen berechnet. Die Dosen von Organen nahe dem Bestrahlungsvolumen bei Brustkrebstherapie zeigen eine starke individuelle Variation. Es wurde gefunden, dass diese Variation mit anatomischen Parametern korreliert. Es werden verschiedene anatomische Parameter für eine verbesserte individualisierte Dosisbestimmung ausgewertet.

Link zum Highlight: Risiken moderner Brustkrebs-Strahlentherapie

Publikation:

Corradini, S.; Ballhausen, H.; Weingandt, H.; Freislederer, P.; Schönecker, S.; Niyazi, M.; Simonetto, C.; Eidemüller, M.; Ganswindt, U.; Belka, C. Left-sided breast cancer and risks of secondary lung cancer and ischemic heart disease. Strahlenther. Onkol. 194, 196-205 (2017).DOI: 10.1007/s00066-017-1213-y.

Software zur personalisierten Auswahl und Optimierung medizinischer Verfahren

Anwendungen der Strahlentherapie und vieler Diagnoseverfahren sind mit einer Strahlenbelastung der Patienten verbunden, die ein späteres Auftreten von Krebs oder Herz-Kreislauferkrankungen bewirken kann. Durch moderne Verfahren hat die Anzahl möglicher Anwendungen in den letzten Jahren zugenommen, und die Abschätzung von strahleninduzierten Spätfolgen gewinnt immer größere gesellschaftliche Relevanz. Es wird ein Software Paket entwickelt, das eine Nutzen/Risiko-Abschätzung verschiedener Verfahren vornimmt. Dem behandelnden Arzt soll so eine Orientierungshilfe bei der personalisierten Auswahl verschiedener Therapie- oder Diagnoseverfahren gegeben werden.

Das Software Paket integriert aktuellste Risikomodelle sowohl für alle Krebsarten wie auch für Herz-Kreislauferkrankungen unter Berücksichtigung persönlicher Risikofaktoren. Die Modelle werden aus der Analyse weltweit bedeutender strahlenepidemiologischer Kohorten gewonnen. Für einen Risikotransfer auf die deutsche Bevölkerung werden länderspezifische Krebs- und Überlebensstatistiken eingebaut. Eine wesentliche Grundlage zur Risikobestimmung sind die von verschiedenen medizinischen Verfahren verursachten Strahlendosen. Diese sind stark Organ-spezifisch und werden in Zusammenarbeit mit klinischen Partnern abgeschätzt. Unsicherheiten in den Schätzungen werden mit Monte-Carlo-Methoden modelliert.

Ein Schwerpunkt im PASSOS Projekt ist die Risikoabschätzung für verschiedene Arten der Strahlentherapie von Brustkrebs. Moderne Verfahren wie die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) können zu deutlich anderen Strahlenbelastungen als die klassische 3D-konformale Strahlentherapie (3D-CRT) führen. Die Strahlenbelastungen können stark zwischen den Patienten variieren und hängen mit den anatomischen Anordnungen der Organe zusammen. Die Software kann das Patienten-spezifische Risiko für die verschiedenen Behandlungsoptionen abschätzen, und ermöglicht die Auswahl des Verfahrens mit den geringsten Spätrisiken. Weiterhin liefert das Programm Hinweise auf weitere mögliche Optimierungen, wie z.B. zur Reduktion der Strahlenbelastung der Lunge bei Rauchern. Die PASSOS Software wird als Windows Desktop-Anwendung mit grafischer Benutzeroberfläche entwickelt.

Analyse-Plattform zur Abschätzung individueller Spätfolgen

Es soll eine Analyse-Plattform entwickelt werden, mit der die Spätfolgen nach Strahlenexposition abgeschätzt werden können. Die schnelle Entwicklung moderner Therapie- und Diagnoseverfahren führt zu veränderten und teilweise stark unterschiedlichen Organdosen als die etablierten Verfahren. Um dennoch eine Abschätzung der gesundheitlichen Folgen zu ermöglichen, soll die Plattform die benutzerdefinierte Eingabe von Organdosisverteilungen sowie persönlichen Risikofaktoren erlauben.

Mit der Analyse-Plattform können nicht nur die gesundheitlichen Auswirkungen verschiedener Verfahren verglichen werden, sondern sie kann auch die Basis für eine individualisierte Optimierung der Dosisapplikationen zur Reduktion des Gesundheitsrisikos sein. Eine solche Plattform ist weiterhin relevant zur Abschätzung der gesundheitlichen Risiken nach beruflicher Strahlenbelastung und Umweltexposition. Der Plattform liegen deutsche Bevölkerungs- und Krebsstatistiken zugrunde, sie kann aber prinzipiell auch auf andere (europäische) Länder erweitert werden.

Modelle der Krebsentstehung und Strahlenrisiken

Einführung

Medizinische und berufliche Strahlenexpositionen sind mit einem langfristig erhöhten Risiko für das Auftreten von Krebs verbunden. Dies konnte in einer Vielzahl von epidemiologischen Studien nachgewiesen werden. Die Ursache liegt in strahleninduzierten Veränderungen von Zellen, die dadurch einen Wachstumsvorteil erhalten. Nach weiteren Mutationen können sich diese zu Krebszellen und schließlich zu Krebs entwickeln. Während das Gesamtrisiko von strahleninduziertem Krebs oberhalb von ca. 100-200 mSv relativ gut abgeschätzt werden kann, gibt es erhebliche Unsicherheiten für den Bereich niedrigerer Dosen, bei Organ-spezifischen Risiken und bei Altersabhängigkeiten. Weiterhin spielen genetische and hormonelle Faktoren sowie Lebensstil (z.B. Rauchen) eine bisher nicht ausreichend verstandene Rolle.

Ziel der Arbeiten ist eine verbesserte personalisierte Abschätzung strahleninduzierter Krebsrisiken. Dies erlaubt eine Patienten-spezifische Risikobewertung verschiedener medizinischer diagnostischer und therapeutischer Verfahren, Risikoabschätzungen bei beruflicher Strahlenexposition, und bietet eine Grundlage für Festsetzung von Grenzwerten für die Bevölkerung.

In der Arbeitsgruppe werden weltweit bedeutende strahlenepidemiologische Kohorten analysiert. Dies betrifft sowohl Expositionen mit locker ionisierender Strahlung als auch mit dicht ionisierender Strahlung. Die Untersuchungen werden mit klassischen deskriptiven Risikomodellen und mit mechanistischen Modellen der Karzinogenese durchgeführt. Die mechanistischen Modelle stellen eine Verbindung von Strahlenbiologie und Epidemiologie her. Dies ermöglicht es, strahlenbiologische Mechanismen in die Modelle einzubauen und die Konsequenzen für die Wirkung der Strahlung auf den Prozess der Karzinogenese und auf das Strahlenrisiko zu untersuchen. Die Arbeitsgruppe weist eine langjährige Expertise auf dem Gebiet der mechanistischen Modelle auf.

Mechanistische Modelle der Krebsentstehung

Mechanistische Modelle der Karzinogenese ermöglichen es, die Auswirkungen von zellulären Prozessen auf die Krebsentstehung zu untersuchen. Sie stellen damit eine Verbindung zwischen biologischen Mechanismen und Risikoabschätzungen aus strahlenepidemiologischen Kohorten her. Sie beschreiben die Auswirkungen von Mutationen und Inaktivierung von Zellen auf die Krebsentstehung. Zusätzlich können nicht-klassische Effekte wie strahleninduzierte genomische Instabilität oder Bystander-Effekt in die Modelle eingebaut werden.

In den Modellen wird der komplexe Krebsentstehungsprozess auf wenige raten-limitierende Schritte abgebildet (s. Abbildung). Es wird angenommen, dass gesunde Stammzellen durch Mutationen oder epigenetische Veränderungen in Treiber-Genen einen Wachstumsvorteil gewinnen können. Es bildet sich Klone präkanzerogener Zellen, die sich durch weitere Veränderungen zu Krebszellen und schließlich zu Krebs entwickeln können. Strahlenexpositionen oder andere krebserregende Stoffe können alle Prozesse der Entwicklung beeinflussen.

Die Modelle ermöglichen Mechanismen-basierte Risikoabschätzungen für andere Expositionen oder Nationalitäten als in den untersuchten Kohorten und tragen somit zu verbesserten Gesundheitsvorhersagen für aktuelle Patienten und der Bevölkerung bei. Im Januar 2015 wurde ein Workshop im Rahmen des OPERRA Projektes über zukünftige Entwicklungen mechanistischer Modelle organisiert. Es wurden Forschungsprioritäten für eine bessere Integration von Biologie und Epidemiologie identifiziert.

Ausgewählte Publikationen:

  • W. Rühm, M. Eidemüller, J.C. Kaiser, Biologically-based mechanistic models of radiation-related carcinogenesis applied to epidemiological data, Int. J. Radiat. Biol. (2017) (DOI link).
  • M. Eidemüller, J.C. Kaiser, E.G. Luebeck et al., Report OPERRA Workshop: Modelling of pathogenesis (2015) (PDF).
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Mechanistisches Modell der Krebsentstehung

Mechanistisches Modell der Krebsentstehung

Risikoabschätzungen locker ionisierender Strahlung

Es werden Untersuchungen zu den Auswirkungen locker ionisierender Strahlung (Röntgen-, Gamma-, Betastrahlung) auf das Krebsrisiko durchgeführt. Schwerpunkt der Arbeiten liegt auf den häufigsten Krebsarten wie z.B. Brustkrebs bei Frauen, Lungenkrebs, Darmkrebs, Magenkrebs und Schilddrüsenkrebs, sowie auf Leukämie. Dazu werden weltweit bedeutende strahlenepidemiologische Kohorten analysiert. Diese beinhalten Kohorten mit medizinischer und beruflicher Strahlenexposition, sowie die Kohorte der Atombombenüberlebenden von Hiroshima und Nagasaki (LSS Kohorte), die die wichtigste Quelle für Organ-spezifische Strahlenrisken darstellt.

Die Größe des Strahlenrisikos kann vom Alter, Alter bei Exposition oder Zeit seit Exposition abhängen. Ebenso können Lebensstil (z.B. Rauchen), genetische oder hormonelle Faktoren das Risiko beeinflussen. Viele Tumore sind genomisch instabil, d.h. sie weisen erhöhte Mutationsraten auf. Der Zusammenhang von Genomischer Instabilität mit Strahlung und die Auswirkungen auf den Prozess der Karzinogenese sind bisher schlecht verstanden und wurden mit mechanistischen Modellen für Brustkrebs anhand der Schwedischen Hämangioma Kohorte und für Darmkrebs anhand der LSS untersucht.

Um das Risiko für niedrige Dosen und Dosisraten (diagnostische oder berufliche Strahlenexposition) abzuschätzen, sind Extrapolationen von Kohorten mit höheren Dosen bzw. Dosisraten und ein Vergleich zwischen verschiedenen Kohorten notwendig. Eine Beschreibung mit Modellen der Karzinogenese erlaubt eine Mechanismen-basierte Abschätzung der Linearität der Dosis-Wirkungsbeziehung und des Dosis- und Dosisleistungs-Effektivitätsfaktors (DDREF, Dose and dose-rate effectiveness factor). Um die Abhängigkeit der Abschätzungen von einzelnen Modellen zu reduzieren, wird die Methode der "Multi-Modell Inferenz" angewandt, bei der mehrere Modelle entsprechend ihrer statistischen Evidenz berücksichtigt werden.

Link zu Highlights:

  • Brustkrebsrisiko und genomische Instabilität in der schwedischen Hämangioma-Kohorte
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Ausgewählte Publikationen:

  • M. Eidemüller, E. Holmberg, P. Jacob, M. Lundell und P. Karlsson, Breast cancer risk and possible mechanisms of radiation-induced genomic instability in the Swedish hemangioma cohort after reanalyzed dosimetry, Mutation Research 775 (2015) 1-9. (Open Access: PDF, DOI Link)
  • P. Jacob, J.C. Kaiser, A. Ulanovsky, Ultrasonography survey and thyroid cancer in the Fukushima prefecture, Radiat. Environ. Biophys. 53, 391-401 (2014). (Open Access: PDF, DOI Link)
  • J.C. Kaiser, R. Meckbach, P. Jacob, Genomic instability and radiation risk in molecular pathways to colon cancer, PLoS ONE 9:e111024 (2014). (Open Access: PDF, DOI Link)
  • L. Walsh und J.C. Kaiser, Multi-model inference of adult and childhood leukaemia excess relative risks based on the Japanese A-bomb survivors mortality data (1950-2000), Radiat. Environ. Biophys. 50, 21-35 (2011) (DOI Link).
  • M. Eidemüller, E. Ostroumova, L. Krestinina, S. Epiphanova, A. Akleyev und P. Jacob, Comparison of mortality and incidence solid cancer risk after radiation exposure in the Techa River Cohort, Radiat. Environ. Biophys. 49, 477-490 (2010) (DOI Link).
  • P. Jacob, R. Meckbach, J.C. Kaiser und M. Sokolnikov, Possible expressions of radiation-induced genomic instability, bystander effects or low-dose hypersensitivity in cancer epidemiology, Mutation Research 687, 34-39 (2010) (DOI Link).
  • M. Eidemüller, E. Holmberg, P. Jacob, M. Lundell und P. Karlsson, Breast cancer risk among Swedish hemangioma patients and possible consequences of radiation-induced genomic instability, Mutation Research 669, 48-55 (2009) (DOI Link).
  • P. Jacob, W. Rühm, L. Walsh, M. Blettner, G. Hammer und H. Zeeb, Cancer risk of radiation workers larger than expected? , Occup. Environ. Med. 66, 789-796 (2009).

Risikoabschätzungen dicht ionisierender Strahlung

Es werden Untersuchungen zu den Auswirkungen dicht ionisierender Strahlung (Hoch-LET Strahlung) auf das Krebsrisiko durchgeführt. Radon (Alpha-Strahler) trägt den größten Beitrag zur Strahlenbelastung der Bevölkerung aus der Umgebung und ist von hoher Bedeutung für den Strahlenschutz. Innovative Strahlentherapietechniken mit Ionen (z.B. Protonentherapie) können die Dosisdeposition ausserhalb des Tumorbereichs verringern, erzeugen aber sekundäre Neutronen. Ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko wurde nach Radon Exposition beobachtet, aber es bleiben signifikante Unsicherheiten bezüglich der Abhängigkeit des Risikos von der Gesamtexposition, der Expositionsrate, Alter bei Exposition sowie Dauer der Exposition.

Strahlenepidemiologische Kohorten für Hoch-LET Expositionen werden mit Modellen der Karzinogenese untersucht. Strahleninduzierte Bystander Effekte wurden nach Hoch-LET Exposition beobachtet, d.h. Induktion von Zelländerungen bei nicht-exponierten Nachbarzellen durch exponierte Zellen. Solche Bystander Effekte können die Dosis-Wirkungsbeziehung beeinflussen. Potentielle Mechanismen solcher Effekte können in mechanistische Modelle der Karzinogenese eingebaut und Konsequenzen für das Gesundheitsrisiko evaluiert werden. Ein verbessertes mechanistisches Verständnis in nötig, um besser die Strahlenrisiken von Studien mit hoher Exposition zu kleinerer Exposition extrapolieren zu können, wie sie für Expositionen von der Umwelt und am Arbeitsplatz relevant sind.

Ausgewählte Publikationen:

  • I. Zaballa, M. Eidemüller, Mechanistic study on lung cancer mortality after radon exposure in the Wismut cohort supports important role of clonal expansion in lung carcinogenesis, Radiat. Environ. Biophys. 55 (2016) 299-315. (Preprint: PDF, DOI Link)
  • S. Zöllner, M. Sokolnikov, M. Eidemüller, Beyond two-stage models for lung carcinogenesis in the Mayak workers: implications for plutonium risk, PLoS ONE 10 (2015) e0126238. (Open Access: PDF, DOI Link)
  • M. Eidemüller, P. Jacob, R. Lane, S.E. Frost und L.B. Zablotska, Lung cancer mortality (1950-1999) among Eldorado uranium workers: A comparison of models of carcinogenesis and empirical excess risk models, PLoS ONE 7(8) (2012) e41431. (Open Access: PDF, DOI Link)
  • P. Jacob, R. Meckbach, J.C. Kaiser und M. Sokolnikov, Possible expressions of radiation-induced genomic instability, bystander effects or low-dose hypersensitivity in cancer epidemiology, Mutation Research 687, 34-39 (2010) (DOI Link).
  • P. Jacob, R. Meckbach, M. Sokolnikov, V.V. Khokhryakov, E. Vasilenko, Lung cancer risk of Mayak workers: modelling of carcinogenesis and bystander effect, Radiat. Environ. Biophys. 46, 383-394 (2007).

Modelle von Herz-Kreislauferkrankungen und Strahlenrisiken

Einführung

Neben Krebs kann Strahlung auch zur Entstehung anderer Krankheiten beitragen. Von besonderer Bedeutung sind dabei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die häufigste Todesursache weltweit. Bei der Strahlentherapie von Krebs, z.B. bei der Brust, gehören Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu den gravierendsten Spätfolgen. Die Annahme, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen nur durch direkte Zellschäden von hohen Strahlendosen induziert werden können, musste in den letzten Jahren korrigiert werden, da in Zell- und Tierversuchen weitere biologische Mechanismen gefunden wurden. Auch beim Menschen wurde eine Erhöhung des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bereits nach mittlerer Strahlenexposition beobachtet, u.a. bei den Atombombenüberlebenden von Hiroshima und Nagasaki. Jedoch sind die zu Grunde liegenden Prozesse der Wirkung niedriger und mittlerer Dosen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim Menschen weiterhin unbekannt.

Mechanistische Modelle von Herz-Kreislauferkrankungen

Die wichtigste Informationsquelle zu Strahlenrisiken beim Menschen sind Personengruppen, die in der Vergangenheit exponiert waren. Beim Übertragen der Risiken auf andere Personen ist ein wesentlicher Unsicherheitsfaktor, dass die zu Grunde liegenden Prozesse der Wirkung niedriger und mittlerer Dosen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht bekannt sind. Die Strahlenbiologie kann zwar die Existenz von Mechanismen nachweisen, aber deren Bedeutung beim Menschen kaum quantifizieren. Komplementäre Information dazu kann durch die mechanistische Modellierung gewonnen werden.

In der Arbeitsgruppe Strahlenrisiko wird der Krankheitsverlauf der Atherosklerose, der Hauptursache von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mechanistisch modelliert. Die komplexen Prozesse des Krankheitsverlaufs sind dabei auf effektive ratenlimitierende Schritte reduziert (s. Abbildung), die als unabhängige Zufallsprozesse modelliert werden. Damit kann das Modell an epidemiologischen Datensätzen getestet werden, z.B. an den Daten der Arbeiter der kerntechnischen Anlage Majak. Mit Hilfe des Modells kann geprüft werden, ob bzw. welche Effekte ionisierender Strahlung als Haupteffekt der Strahlung in der Entwicklung der Atherosklerose mit den epidemiologischen Daten kompatibel sind.

Link zu Highlight:

  • Atherosklerose Modell

Ausgewählte Publikationen:

  • C. Simonetto, T.V. Azizova, Z. Barjaktarovic, J. Bauersachs, P. Jacob, J.C. Kaiser, R. Meckbach, H. Schöllnberger, M. Eidemüller, A mechanistic model for atherosclerosis and its application to the cohort of Mayak workers, PLoS ONE 12 (2017) e0175386. (Open Access: PDF, DOI Link)
  •  

Schematische Darstellung des Atherosklerose-Modells. Mehrere Stufen der Krankheitsentwicklung werden durchlaufen, bevor das Reißen eines atherosklerotischen Plaques zur Verstopfung einer Arterie und in Folge zu Herzinfarkt oder Hirnschlag  führen kann. Eine besondere Bedeutung kommt den Monozyten zu, die in der Arterienwand differenzieren, sich vermehren und als Schaumzellen atherosklerotische Plaques aufbauen.

Schematische Darstellung des Atherosklerose-Modells. Mehrere Stufen der Krankheitsentwicklung werden durchlaufen, bevor das Reißen eines atherosklerotischen Plaques zur Verstopfung einer Arterie und in Folge zu Herzinfarkt oder Hirnschlag führen kann. Eine besondere Bedeutung kommt den Monozyten zu, die in der Arterienwand differenzieren, sich vermehren und als Schaumzellen atherosklerotische Plaques aufbauen.

Risikoabschätzungen

Für den Bereich der Diagnostik und für den Strahlenschutz ist der Bereich niedriger Dosen besonders relevant. Da die Effekte bei niedrigen Dosen klein sind und der direkte Nachweis damit schwierig ist, ist eine Extrapolation der Risiken von höheren Dosen notwendig. Gerade für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist diese Extrapolation jedoch unsicher, da die Mechanismen bei niedrigen Dosen nicht bekannt sind.

Statt sich auf eine Art der Extrapolation festzulegen, werden deshalb in der Arbeitsgruppe Strahlenrisiko verschiedenste Dosis-Wirkungsbeziehungen getestet. Verwendet werden dazu u.a. zwei der weltweit bedeutendsten Studien zu strahleninduzierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die Daten der Atombombenüberlebenden von Hiroshima und Nagasaki, sowie die der Arbeiter bei Majak, der ersten Anlage der Sowjetunion zur Herstellung von kernwaffenfähigem Material. Die Ergebnisse werden verglichen und kombiniert, wobei neben der Dosis-Wirkungsbeziehung auch die Abhängigkeit des Risikos vom Alter und von anderen Risikofaktoren untersucht wird. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine lineare Extrapolation des Risikos, wie sie bei Krebs oft angewandt wird, die Herz-Kreislauf-Risiken bei niedrigen Dosen überschätzt.

Ausgewählte Publikationen:

  • C. Simonetto, H. Schöllnberger, T.V. Azizova, E.S. Grigoryeva, M.V. Pikulina, M. Eidemüller, Cerebrovascular diseases in workers at Mayak PA: The difference in radiation risk between incidence and mortality, PLoS ONE 10 (2015) e0125904. (Open Access: PDF, DOI Link)
  • C. Simonetto, T.V. Azizova, E.S. Grigoryeva, J.C. Kaiser, H. Schöllnberger und M. Eidemüller, Ischemic Heart Disease in Workers at Mayak PA: Latency of Incidence Risk after Radiation Exposure, PLoS ONE 9(5) (2014) e96309. (Open Access: PDF, DOI Link)
  • H. Schöllnberger, J.C. Kaiser, L. Walsh and P. Jacob, Dose-responses from multi-model inference for the non-cancer disease mortality of atomic bomb survivors, Radiation and Environmental Biophysics 51 (2012) 165-178. (Open Access: PDF)

Modellierung zellulärer Effekte durch medizinische Anwendung ionisierender Strahlung

Einführung

Der medizinische Einsatz ionisierender Strahlung in Diagnostik und Therapie ist weit verbreitet. Die wesentlichen diagnostischen Anwendungen sind die Bildgebung durch Röntgenstrahlung, Computer-Tomographie (CT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET); die wichtigste therapeutische Anwendung ionisierender Strahlung ist die Strahlentherapie von Krebserkrankungen. Ein Verständnis der wesentliche Prozesse, die der Wirkung ionisierender Strahlung auf biologisches Material zu Grunde liegen, trägt dazu bei, den Nutzen dieser medizinischen Anwendungen zu mehren und die unerwünschten Nebenwirkungen zu verringern.

Wenn Strahlung biologisches Material durchdringt, erzeugt sie darin Ionisationen, die wesentliche Bestandteile der Zelle schädigen können, insbesondere die DNA als Träger der genetischen Information in den Chromosomen der Zelle. Normalerweise werden diese strahleninduzierten Schäden durch zelluläre Reparaturmechanismen beseitigt. Andererseits können die Zellen nach massiven Strahlenschäden auch absterben, was ja bei der Strahlentherapie das gewünschte Resultat bezüglich Krebszellen darstellt. Der Schaden durch die Strahlung bleibt bedeutungslos, wenn dessen Reparatur erfolgreich ist. Betrachtet man ein Gewebestück, dann ist die Auswirkung ohne Belang, solange nur ein kleiner Teil der Zellen die Bestrahlung nicht überlebt. Wenn hingegen die Reparatur der DNA fehlerhaft ist, kann die Zelle mit einer fehlerhaften genetischen Information (Mutation) weiter leben und sich bei Teilung vermehren. Dies kann der Beginn einer Abfolge von Prozessen sein, die schließlich zu einer Krebserkrankung führen.

Unsere Simulationsrechnungen zielen darauf ab, die hier skizzierten Prozesse im Computer nachzubilden. Dabei wird ein Bottom-up-Ansatz verfolgt, der der stochastischen Natur der Prozesse durch Monte-Carlo-Verfahren Rechnung trägt. Die Simulation beginnt mit der Bestimmung von Teilchenspuren von einzelnen Ionisationen und Anregungen im durchstrahlten Medium, wobei das biologische Material der Zellen durch flüssiges Wasser repräsentiert wird. Ionisierte und angeregte Wassermoleküle bilden Radikale, die untereinander reagieren und auch Schäden an der DNA hervorrufen können. Ferner werden zelluläre DNA-Reparaturprozesse bis zur Ausbildung von Chromosomenveränderungen oder Zelltod einige Tage nach der Bestrahlung modelliert. Zur Modellierung von Effekten auf der nächsthöheren Ebene, die mit interzellulären Signalprozessen verbunden sind, werden komplementäre deterministische Ansätze verfolgt.

Diese Forschungsarbeiten sind von besonderer Bedeutung für diagnostische und therapeutische Anwendungen ionisierender Strahlung, zur Untersuchung von Mechanismen, die der längerfristigen Strahlenwirkung zu Grunde liegen, und für die Extrapolation von Strahleneffekten auf Bedingungen, die mit experimentellen Methoden nicht erfassbar sind.

PARTRAC: Werkzeuge zur biophysikalischen Modellierung von Strahleneffekten

PARTRAC ist eine Sammlung von Monte-Carlo-Computerprogrammen zur Modellierung der Wechselwirkung von ionisierender Strahlung mit Materie sowie der daraus resultierenden biologischen Wirkungen. Für eine Vielzahl von Arten und Qualitäten ionisierender Strahlung, die natürlich oder im Rahmen konventioneller und innovativer Strahlenanwendung in der Medizin auftreten, können die charakteristischen Eigenschaften der Energiedeposition in biologischem Gewebe untersucht werden, in dem die einzelnen Wechselwirkungen der primären Teilchen wie auch aller freigesetzten sekundären Teilchen verfolgt werden. Die daraus resultierenden Spurstrukturen werden mit multi-skaligen Modellen der menschlichen DNA- und Chromatinstrukturen überlagert, um Anzahl und Muster der erzeugten DNA-Schäden zu bestimmen. Die nachfolgende zelluläre Reparatur der DNA-Schäden wird ebenso modelliert und die dabei gebildeten Chromosomenaberrationen werden ausgewiesen. Gegenwärtig wird ein Zellüberlebensmodell entwickelt, das den Zelltod auf der Basis von DNA-Fehlverbindungen bei der modellierten Reparatur beschreibt.

Die Simulationsrechnungen im Rahmen von PARTRAC basieren auf elementaren physikalischen, chemischen und biologischen Prozessen und Mechanismen auf sub-zellulären und zellulären räumlichen Skalen. Sie liefern insbesondere Informationen über die biologische Wirksamkeit unterschiedlicher Strahlenqualitäten, die für die Strahlentherapie wie auch für den Strahlenschutz von besonderer Bedeutung sind. Die Abbildung zeigt die grundlegenden Module des PARTRAC-Programmsystems und ihr Zusammenwirken.

Ausgewählte Publikation:

  • W. Friedland, M. Dingfelder, P. Kundrát and P. Jacob, Track structures, DNA targets and radiation effects in the biophysical Monte Carlo simulation code PARTRAC, Mutat. Res. 711, 28-40 (2011) (DOI link).
Abbildung: PARTRAC-Module und ihr Zusammenwirken

Abbildung: PARTRAC-Module und ihr Zusammenwirken

Modellierung initialer DNA-Schäden

Spurstrukturen von Photonen, Elektronen, Protonen, Alphateilchen und schwereren Ionen können mit PARTRAC modelliert werden. Auf der Grundlage von etablierten Datensätzen zur Wechselwirkung energetischer Teilchen mit Materie (Wirkungsquerschnitten) werden die primären Teilchen und alle im durchstrahlten Medium freigesetzten Sekundärteilchen Ereignis für Ereignis verfolgt, wobei die im Computer erzeugte Abfolge von Pseudozufallszahlen die jeweiligen Ereignisse mit ihren Charakteristika und die Transportstrecken dazwischen festlegt (Monte-Carlo-Methode). Diese Modellrechnungen erfassen insbesondere die grundlegenden Unterschiede zwischen Strahlenarten mit niedriger und mit hoher Ionisationsdichte und deren Abhängigkeit von der Art des primären Teilchens und seiner Energie. Vor kurzem haben wir verbesserte Algorithmen zur Skalierung der Wirkungsquerschnitte von Ionen auf der Basis von Daten für Protonen und neutralen Wasserstoff entwickelt. Damit können Spurstrukturen und biologische Effekte für Ionenstrahlen über den gesamten Energiebereich von der Maximalenergie der Therapiegeräte bis hin zur vollständigen Abbremsung der primären Teilchen in einer Tumorzelle modelliert werden.

In PARTRAC werden multiskalige Modelle der menschlichen DNA und des Chromatins als Target für die Strahlenschädigung eingesetzt. Die Modelle umfassen als wesentliche Strukturen die DNA-Doppelhelix, ihre Windung um ein Histon-Oktamer zu einem Nukleosom, weitere Kondensierung zu einer Chromatinfaser, deren Schleifen, Chromatindomänen und schließlich die Chromosomen im Zellkern.

Die verschiedenen Arten ionisierender Strahlung unterscheiden sich in den erzeugten DNA-Schadensmustern. Locker ionisierende Strahlung erzeugt vorwiegend räumlich getrennte molekulare Schäden an der DNA, während dicht ionisierende Strahlung insbesondere entlang der Primärteilchenspur komplexe Schäden wie DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) oder sogar mehrere DSB in enger Nachbarschaft (DSB-Cluster) hervorruft. Durch leichte Ionen werden in einer diploiden menschlichen Zelle im G0/G1-Phase des Zellzyklus mit 6 Milliarden Basenpaaren (6 Gbp) pro Gy Dosis zwischen etwa 40 und 120 DSB erzeugt, wie die Abbildung mit einer auf 1 Gbp bezogenen Ausbeute zeigt. Die Längenverteilung der gebildeten DNA-Fragmente ist im Bereich von 50 bis 5000 Basenpaaren für die Struktur der Chromatinfaser charakteristisch, während ihre Anzahl pro Dosiseinheit stark von der Strahlenqualität abhängt; je höher die Ionisationsdichte, desto mehr kleine Fragmente werden erzeugt.

Ausgewählte Publikationen:

  • W. Friedland, E. Schmitt, P. Kundrát, M. Dingfelder, G. Baiocco, S. Barbieri, and A. Ottolenghi, Comprehensive track-structure based evaluation of DNA damage by light ions from radiotherapy-relevant energies down to stopping, Sci. Rep., 7, 45161 (2017) (DOI link).
  • W. Friedland, M. Dingfelder, P. Kundrát and P. Jacob, Track structures, DNA targets and radiation effects in the biophysical Monte Carlo simulation code PARTRAC, Mutat. Res. 711, 28-40 (2011) (DOI link).
Abbildung: Ausbeute an DSB für unterschiedliche leichte Ionen als Funktion der Energie, mit der sie in den Kern einer menschlichen Zelle eindringen.

Abbildung: Ausbeute an DSB für unterschiedliche leichte Ionen als Funktion der Energie, mit der sie in den Kern einer menschlichen Zelle eindringen.

Modellierung der DNA-Schadensantwort und später zellulärer Strahlenwirkungen

Das PARTRAC-Programmsystem enthält ein Modell zur DSB-Reparatur entsprechend dem Non-homologous end-joining (NHEJ), das für die in PARTRAC betrachtete G0/G1-Phase des Zellzyklus der dominierende Reparaturpfad ist. Das Reparaturmodell verfolgt zum einen die entstandenen DNA-Enden in ihrer Bewegung innerhalb des Zellkerns, zum anderen die Prozessierung der DNA-Enden durch Reparaturenzyme. Nach Anlagerung der Reparaturproteine Ku70/80 und DNA-PKcs bilden Paare von DNA-Enden, die sich (noch) in enger räumlicher Nähe befinden, einen synaptischen Komplex, in dem die Enden im weiteren Verlauf der Reparatur zusammen bleiben und in dem benachbarte Basenschäden und Einzelstrangbrüche beseitigt werden, bevor eine nicht mehr auflösbare Verbindung entsteht. In das Modell fließen Daten zur Mobilität von DNA-Enden und Reaktionsraten von Enzymen ein; es beschreibt die langsamere Reparaturkinetik nach Strahlung mit hoher Ionisationsdichte im Vergleich mit Gammastrahlung in Übereinstimmung mit experimentellen Ergebnissen.

Die Verfolgung der einzelnen DNA-Enden hinsichtlich ihres Zustands in Raum und Zeit ermöglicht eine Modellierung des Entstehens von Chromosomenaberrationen. Derartige Fehlverbindungen erlauben oft keine weiteren Teilungen der Zelle und können auch zu Mutationen und langfristig zum Entstehen von Krebszellen führen. Die Modellrechnungen zu Chromosomenaberrationen sind eine wertvolle Ergänzung experimenteller Daten, insbesondere hinsichtlich des Einflusses der Strahlenqualität auf diesen wichtigen biologischen Endpunkt.

Strahlentherapie zur Krebsbehandlung zielt darauf ab, den Tumor zu eliminieren, das bedeutet, sämtliche Tumorzellen an weiterer Vermehrung zu hindern. Gleichzeitig sollen die Nebenwirkungen in Form von Schäden am umgebenden Normalgewebe möglichst gering gehalten werden. In beiden Fällen sind diese auf größerer Skala auftretenden Wirkungen eng an das Überleben einzelner Zellen gekoppelt. Zur Modellierung dieser Folgen einer Bestrahlung soll das Zellüberleben aus Modellrechnungen zum Zustand der Chromosomen nach Ende der Reparaturphase abgeschätzt werden. Die in der Abbildung dargestellten Resultate zeigen, dass der im Modell errechnete Anteil von Zellen mit Austauschaberrationen von größeren Chromosomstücken weitgehend dem gemessenen Anteil von nicht mehr teilungsfähigen Zellen bei Röntgen-, Alphateilchen- und einer Bestrahlung durch beide Strahlenarten mit gleichen Dosisanteilen entspricht. Eine Weiterentwicklung dieses Überlebensmodells ist derzeit in Arbeit.

Ausgewählte Publikationen:

  • W. Friedland and P. Kundrát, Track structure based modelling of chromosome aberrations after photon and alpha-particle irradiation, Mutat. Res. 756, 213-223 (2013) (DOI link).
  • W. Friedland, P. Kundrát and P. Jacob, Stochastic modelling of DSB repair after photon and ion irradiation, Int. J. of Radiat. Biol. 88, 129-136 (2012) (DOI link).
Abbildung: Gemessenes Zellüberleben nach Bestrahlung mit 190 kV Röntgenstrahlung, Am-241 Alphateilchen und Bestrahlung durch beide Strahlenarten im Dosisverhältnis 1:1 (Symbole, Staaf et al., Radiat. Prot. Dosim. 151,570-579 (2012)) im Vergleich zum berechneten Anteil von Zellen ohne große Chromosomenaberrationen in Abhängigkeit von der Dosis (Linien).

Abbildung: Gemessenes Zellüberleben nach Bestrahlung mit 190 kV Röntgenstrahlung, Am-241 Alphateilchen und Bestrahlung durch beide Strahlenarten im Dosisverhältnis 1:1 (Symbole, Staaf et al., Radiat. Prot. Dosim. 151,570-579 (2012)) im Vergleich zum berechneten Anteil von Zellen ohne große Chromosomenaberrationen in Abhängigkeit von der Dosis (Linien).

Modellierung interzellulärer Signalprozesse

In einem Gewebe agieren einzelne Zellen nicht eigenständig; vielmehr zeigen sie typischerweise koordinierte Reaktionen auf einen Stressor. So antworten nicht nur die unmittelbar von ionisierender Strahlung betroffenen Zellen, sondern auch deren Nachbarn. Bei niedrigen Dosen dominieren durch interzelluläre Kommunikation vermittelte Effekte (Bystander-Effekte) möglicherweise die strahleninduzierten Wirkungen. Eine Kopplung der Ergebnisse von PARTRAC-Rechnungen mit großskaligen deterministischen Ansätzen zeigte ausgeprägte nicht-lineare Effekte in Abhängigkeit von Dosis und anderen Modellparametern.

Ein herausragendes Beispiel für interzelluläre Signalprozesse ist das selektive Eliminieren von transformierten Zellen durch Kommunikation mit ihren normalen Nachbarzellen (Highlight: Interzelluläre Induktion von Apoptose); ein Phänomen, das wahrscheinlich einen natürlichen Mechanismus gegen Krebsentstehung darstellt. Die zu Grunde liegende Signalkaskade umfasst reaktive Sauerstoff- und Stickstoffverbindungen sowie Cytokine; sie kann durch ionisierende Strahlung beeinflusst werden. Die mechanistische Modellierung der Abläufe zeigt, dass dieser Prozess das Wachsen einer Population von prämalignen Zellen beenden und diese damit in einen Dormanzzustand versetzen kann. Modellrechnungen zeigen ferner, dass ionisierende Strahlung durch komplexes Interagieren von räumlichen und zeitlichen Effekten einerseits das Ausmaß und die Geschwindigkeit dieses krebshemmenden Prozesses erhöhen kann, wie dies auch experimentell in Zellkulturen nachgewiesen wurde. Andererseits kann das Modell unter den Randbedingungen im Gewebe eines lebenden Organismus auch verringerte Wirkungen ergeben und damit einen Mechanismus für die beobachtete karzinogenen Wirkung ionisierender Strahlung beschreiben.

Es wird erwartet, dass Modelle interzellulärer Signalprozesse künftig eine wichtige Rolle für die Beurteilung nachteiliger Nebenwirkungen der Strahlentherapie außerhalb der Zielregion sowie für die Modellierung der Krebsentstehung und das Risiko von Späteffekten infolge niedriger Dosen spielen werden.

Ausgewählte Publikationen:

  • P. Kundrát and W. Friedland, Enhanced release of primary signals may render intercellular signalling ineffective due to spatial aspects, Sci. Rep. 6, 33214 (2016) (DOI link).
  • P. Kundrát, G. Bauer, P. Jacob and W. Friedland, Mechanistic modelling suggests that the size of preneoplastic lesions is limited by intercellular induction of apoptosis in oncogenically transformed cells, Carcinogenesis 33, 253-259 (2012) (DOI link).
  • P. Kundrát and W. Friedland, Non-linear response of cells to signals leads to revised characteristics of bystander effects inferred from their modelling, Int. J. Radiat. Biol. 88, 743-750 (2012) (DOI link).
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Abschätzung des Zusammenhangs zwischen Krebs und Strahlenexposition

ProZES

Hintergrund

Tritt ein Krebsfall nach vorhergegangener Strahlenexposition ein, so stellt sich die Frage, ob der aufgetretene Krebs durch Strahlung verursacht wurde. Da es zur Zeit keine Möglichkeit gibt, natürlich entstandenen Krebs von strahleninduziertem Krebs zu unterscheiden, kann der Zusammenhang zwischen dem Krebsfall und der Strahlenexposition nur durch Wahrscheinlichkeiten ausgedrückt werden. Es werden die Methoden und das Softwareprogramm ProZES entwickelt, um diese Zusammenhangswahrscheinlichkeit Z zu berechnen. Z ist die Wahrscheinlichkeit, mit der der beobachtete Krebsfall durch frühere Strahlenexposition verursacht wurde, und ist definiert als:

Z=strahleninduzierte Inzidenzrate / totale Inzidenzrate.

ProZES kann Z nach Niedrig-LET Strahlung (u.a. Gamma- und Röntgenstrahlung) für alle soliden Krebsarten berechnen, sowie für Leukämien und Lymphome. Zusätzlich sind Risikomodelle für Lungenkrebs nach Radonexposition implementiert. Besonderer Wert wird auf die Bestimmung der Unsicherheiten gelegt. ProZES kann z.B. Gutachter im Falle von Kompensationsverfahren nach beruflicher Strahlenexposition unterstützen.

Die Krebs-Risikomodelle sind ein zentraler Teil von ProZES. Die meisten dieser Modelle wurden für ProZES neu entwickelt oder an Kohortendaten neu evaluiert. Für Niedrig-LET Strahlung beruhen die Modelle hauptsächlich auf den Inzidenzdaten der Atombombenüberlebenden von Hiroshima und Nagasaki, die die weltweit größte Studie zu strahleninduziertem Krebs darstellt. Für Radon wurden separate Modelle für Lungenkrebs nach Exposition im Bergbau und in Innenräumen implementiert. ProZES enthält spezialisierte Risikomodelle der häufigsten strahleninduzierten Krebsarten, für Krebs von Lunge, weibliche Brust, Dickdarm, Magen und Schilddrüse. Die Risikomodelle für die weiteren Krebsarten wurden für Gruppen von funktionell verwandten Krebsarten entwickelt.

Die Berechnung der Zusammenhangswahrscheinlichkeit ist mit einer Reihe von methodischen Herausforderungen verbunden. Risiken von der japanischen Bevölkerung müssen auf eine aktuelle deutsche Bevölkerung übertragen werden. Die Methode der Multi-Modell Inferenz wird eingesetzt, um verschiedene Dosisabhängigkeiten gleichermaßen zu berücksichtigen und einen Selektion Bias zu reduzieren. Mit Monte-Carlo Methoden werden verschiedene Quellen von Unsicherheiten abgeschätzt. ProZES wird als Windows Programm mit graphischer Oberfläche in Deutsch und Englisch entwickelt.

Aktueller Status

Das Software Programm wurde dem Bundesamt für Strahlenschutz (BfS) übergeben, das der Besitzer von ProZES ist. ProZES soll langfristig weiterentwickelt werden. Seit Januar 2017 ist das Programm verfügbar. Für ein Jahr wird ProZES als Testversion laufen. Nach Abschluss der Testphase soll eine neue Version erstellt werden, bei der die Erfahrungen aus der Testphase berücksichtigt werden.

Dokumentation und Download von ProZES sind erhältlich unter:

www.bfs.de/prozes

ProZES Screenshot.

ProZES Screenshot.

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