Highlight: Simulationen von DNA-Schäden durch leichte Ionen

Mission: Abschätzung personalisierter Gesundheitsrisiken nach Strahlenexposition für Klinik und Bevölkerung

Die Arbeitsgruppe Strahlenrisiko beschäftigt sich mit den Gesundheitsrisiken nach Exposition mit ionisierender Strahlung. Es werden Modelle der Entstehung von Krebs und Herz-Kreislauferkrankungen zur Abschätzung von strahleninduzierten Risiken entwickelt und angewandt. Diese Modelle können überall eingesetzt werden, wo Menschen ionisierender Strahlung ausgesetzt sind. Fokus der Arbeiten ist die Bestimmung der Risiken bei der Anwendung therapeutischer und diagnostischer Verfahren in der Medizin.

Highlight: Simulation von DNA-Schäden durch leichte Ionen im für die Strahlentherapie relevanten Energiebereich

Bei der Strahlentherapie werden Tumorzellen durch ionisierende Strahlung abgetötet. Die dabei applizierte Energiedosis kann im Rahmen der Bestrahlungsplanung sowohl für Bestrahlungen mit Photonen als auch für Ionen (Protonen, Kohlenstoff-Ionen) anhand von Strahlentransportprogrammen zuverlässig berechnet werden. Bei der Ionentherapie kommt aber hinzu, dass auch die biologische Wirksamkeit einer gegebenen Dosis (RBW: relative biologische Wirksamkeit) stark von Art und Energie der Ionen abhängt und sich damit mit der Eindringtiefe ändert. Ein optimaler Einsatz der Ionen-Strahlentherapie, der auch die Schadens- und Risikominimierung im umliegenden gesunden Gewebe einbezieht, erfordert die Berücksichtigung der RBW sowohl hinsichtlich Zellüberleben wie auch bezüglich anderer zellbiologischer Endpunkte, die zu Fehlfunktionen und Spätschäden im Gewebe führen. Nach dem strahlenbiologischen Erkenntnisstand sind die zugrundeliegenden zellulären Strahlenwirkungen eng an die Entstehung von DNA-Schäden auf räumlichen Skalen von Nano- bis Mikrometern gekoppelt. Mit Hilfe des biophysikalischen Simulationsprogramms PARTRAC sind derartige Strahlenwirkungen für verschiedene leichte Ionen von Wasserstoff bis hin zu Neon berechnet worden. Bisher waren solche Spurstruktur-Rechnungen für Ionen auf Energien oberhalb von etwa 1 MeV pro Nukleon (MeV/u) beschränkt. Bei räumlicher Betrachtung ist dies der Bereich, bevor das Teilchen im sogenannten Bragg-Peak die höchste Energiedosis entlang seiner Teilchenspur erreicht. Um den Bragg-Peak herum spielen Prozesse, die mit Ladungsänderungen des Projektils (Elektronen-Pickup und -Stripping) verbunden sind, eine bedeutende Rolle. Die für die Modellierung dieser Prozesse erforderlichen Wirkungsquerschnitte waren bislang jedoch nur für wenige Ionen (H, He und neuerdings auch C) verfügbar. Daher ist ein verfeinerter Ansatz zur Berechnung von Ionen-Wirkungsquerschnitten durch Skalierung von Wirkungsquerschnitten für Protonen und neutralen Wasserstoff entwickelt worden, der diesen Einfluss der Ladungsänderungen des Projektils berücksichtigt. In Abb. 1 wird gezeigt, dass die so berechneten Spurstrukturen ein Bremsvermögen (stopping power) des durchstrahlten Mediums (flüssiges Wasser) für leichte Ionen wiedergeben, das dem etablierten Standard der ICRU (International Commission of Radiation Units) entspricht. Das Skalierungsverfahren lässt sich hinunter bis zu Energien von etwa 0,01 MeV/u anwenden; bei niedrigeren Energien spielen nicht berücksichtigte Stoßprozesse mit Atomkernen im durchstrahlten Medium eine nicht zu vernachlässigende Rolle.

         

Bremsvermögen von flüssigem Wasser für Ionen mit 0,25 MeV/u (dünne Histogrammlinien) und 0,5 MeV/u (dicke Histogrammlinien) Startenergie (bei z=0) in PARTRAC Rechnungen verglichen mit Standardwerten nach ICRU Report 73 (0,25 MeV/u: offene Symbole; 0,5 MeV/u geschlossene Symbole). PARTRAC Werte für C und Ne sind auf Grundlage des neuen Skalierungsverfahrens bestimmt worden; Werte für H und He basieren auf ladungsspezifischen Wirkungsquerschnitten von Dingfelder et al. Die Daten für H und He zeigen den Bragg-Peak im dargestellten 10-µm-Längenintervall: nach einem ansteigenden Ast der Kurve hin zu einem Maximum schließlich einen schnell abfallenden Ast am Spurende.

Zur Berechnung der durch Ionenbestrahlung hervorgerufenen DNA-Schäden werden in PARTRAC ausgeklügelte DNA- und Chromatinmodelle verwendet. Die Modelle beschreiben wesentliche Strukturelemente der DNA (Helix, Histon, Chromatinfaser mit Schleifen, Chromosomen) im Zellkern einer menschlichen Fibroblaste oder Lymphozyte. Die Liste der betrachteten Ionen (H, He, C, N, O und Ne) ist im Nachhinein um Li, Be und B erweitert worden; die betrachteten 11 Startenergien mit jeweils Faktor 2 Unterschied reichen von 256 MeV/u bis hinunter zu 0,25 MeV/u und decken damit die in der Strahlentherapie vorkommenden Energien weitgehend ab. In Abb. 2 ist der Setup der Simulationsrechnungen für eine Lymphozyte mit kugelförmigem Zellkern dargestellt.

               

Abbildung 2: Setup der Simulationsrechnungen zu DNA-Schäden im kugelförmigen Kernmodell einer menschlichen Lymphozyte. Die Ionen starten von zufälligen Positionen auf einer Kreisfläche, die tangential zur Kugeloberfläche des Zellkerns liegt und ihr Zentrum am Berührungspunkt hat. Die Ionen starten exakt senkrecht zur Quellfläche, die im Zuge der Modellrechnungen zufällig in 3 Dimensionen um den Kern gedreht wird. Die Chromosomen im Zellkern sind in unterschiedlichen Farben dargestellt. Die Pfeile repräsentieren C-Ionen, die mit 0,25 MeV/u starten und nach etwa 6 µm zum Stillstand kommen (siehe Abb. 1). Der orange eingefärbte Teil der Ionenspur trägt zur Energiedosis im Zellkern bei. Die Betrachtung der DNA-Schäden um den Bragg-Peak sowie auf seiner abfallenden Seite (siehe Abb. 4) bezieht sich auf Schichten (slabs) von 200 nm Dicke senkrecht zur Ionenspur. Sekundäre Elektronen werden innerhalb des Zellplasmas (water) berechnet und können von dort auch wieder in den Kern eindringen und zur Dosis beitragen.

In PARTRAC werden die Energiedepositionen bei Ionisationen und Anregungen im durchstrahlten Medium (flüssigen Wasser) Ereignis für Ereignis quantifiziert, lokalisiert und mit dem multi-skaligen DNA- und Chromatinmodell überlagert. Treffer innerhalb des von Atomen der DNA ausgefüllten Volumens werden der Berechnung von DNA-Schäden durch direkte Effekte zugrunde gelegt. Treffer in der Nähe der DNA führen zu reaktiven Spezies, welche diffundieren und untereinander wechselwirken. Darüber hinaus können OH-Radikale den Zucker-Phosphat-Strang und die Basen der DNA attackieren und so DNA-Schäden durch indirekte Effekte hervorrufen. Die DNA-Schäden durch direkte und indirekte Effekte werden analysiert hinsichtlich der Ausbeute an DNA-Strangbrüchen, Doppelstrangbrüchen (DSB), lokalen Clustern von DSB sowie DNA-Fragmenten über den gesamten Längenbereich von wenigen Basenpaaren (bp) bis hin zu Millionen Basenpaaren (Mbp). Beim Vergleich von experimentellen Ergebnissen mit denen von Simulationsrechnungen müssen die Grenzen der Nachweisbarkeit von DSB, die mit kurzen oder auch sehr langen DNA-Fragmenten verbunden sind, berücksichtigt werden. In Abb. 3 sind experimentellen Ergebnisse zur Ausbeute von DSB nach Bestrahlung mit unterschiedlichen Ionenarten und unterschiedlichem LET dargestellt (Symbole), die für DNA-Fragmentlängen zwischen 6.000 bp und 5 Mbp gewonnen wurden. Simulationsrechnungen, die auf dieses Fragmentlängenintervall korrigiert sind, stimmen mit den Messungen weitgehend überein (Linien).

Abbildung 3: Ausbeute an DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) in Abhängigkeit vom linearen Energietransfer (LET) für 4 Ionenarten (He, B, N, Ne) sowie 60Co-Gammastrahlung. Experimentelle Daten (Symbole) gemäß Höglund et al. 2000 und Simulationsrechnungen (Linien) beziehen sich auf DSB, die mit DNA-Fragmenten im Längenintervall 6.000 bp – 5 Mbp verbunden sind.

 

Auf dem ansteigenden Ast zum Bragg-Peak nimmt der LET der Ionenstrahlung zunächst über viele cm nur langsam mit zunehmender Eindringtiefe zu. Dementsprechend ist der aus der mittleren Energie-deposition im 10 µm großen Zellkern errechnete LET-Wert eine zur Charakterisierung der Ionenstrah-lung geeignete Größe. Wesentlich stärker ausgeprägte Änderungen des Bremsvermögens bzw. des LET treten auf der abfallenden Seite des Bragg-Peaks und insbesondere für H auch um ihn herum auf (siehe Abb. 1). Um die Strahlenwirkung in diesem Bereich näher zu analysieren, sind LET-Werte und DNA-Schäden in Schichten von je 200 nm Dicke nach Bestrahlung mit H-, He-, C- und Ne-Ionen bei 0,25 MeV/u Startenergie ermittelt und zueinander in Beziehung gesetzt worden (siehe Abb. 2). In Abbildung 4 sind die für einzelne Schichten bestimmten DSB-Ausbeuten in Abhängigkeit vom lokalen LET (durchgezogene Linien) verglichen worden mit den bei hohen Energien, d.h. für den ansteigenden Ast des Bragg-Peaks, in Abhängigkeit vom über den Zellkern gemittelten LET (gestrichelte Linien) be-rechneten Ergebnissen. Pfeile kennzeichnen die erste betrachtete Schicht mit der höchsten Ionen-energie. Insbesondere für H treten in einer Reihe dieser 200-nm-Schichten höhere LET-Werte und auch höhere DSB-Ausbeuten auf als bei Mittelung über den Zellkern. Auf dem abfallenden Ast des Bragg-Peaks ergeben sich für H-, C- und Ne-Ionen niedrigere DSB-Ausbeuten als bei gleichem LET und höheren Energien auf dem ansteigenden Ast; hingegen sind bei He-Ionen keine signifikanten Unter-schiede erkennbar.

Abbildung 4: Ausbeute an DSB in Abhängigkeit vom lokalen LET der Ionen bei niedrigen Energien (um den Bragg-Peak herum und auf seinem absteigenden Ast, durchgezogene Linien) im Vergleich zu entsprechenden Werten bei höheren Energien in Abhängigkeit vom über den Zellkern gemittelten LET (auf dem ansteigenden Ast zum Bragg-Peak, gestrichelte Linien). Pfeile kennzeichnen die erste betrachtete 200-nm-Schicht, in der die Ionen die höchste Energie haben. Für H steigt mit zunächst der lokale LET noch an, während bei den anderen Ionen der LET hier seinen Maximalwert aufweist.

Publikation:

Friedland, W., Schmitt, E., Kundrát, P., Dingfelder, M., Baiocco, G., Barbieri, S., Ottolenghi, A. (2017) Comprehensive track-structure based evaluation of DNA damage by light ions from radiotherapy-relevant energies down to stopping. Scientific Reports 7:45161

 

 

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