Meldung

Publikation
14.11.2019

Kryo-Elektronenmikroskopie ermöglicht neue Erkenntnisse über den Bindungsprozess von Insulin an seinen Rezeptor

Insulin ist ein entscheidendes Signalhormon – sowohl im gesunden Stoffwechsel als auch für Erkankungen wie beispielsweise Diabetes mellitus, Alzheimer und Krebs. Wie genau der „Schlüssel“ Insulin mit dem „Schloss“ Rezeptor interagiert, um die gewünschte Zellreaktion auszulösen, war bisher unbekannt. Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie gewannen Forschende nun einen entscheidenden Einblick in diesen zentralen Mechanismus: Sie rekonstruierten eine 3D-Ansicht des an Insulin gebundenen Insulinrezeptors und konnte so zeigen, wie Insulin auch an die zweite Seite des Rezeptors bindet. Frühere biochemische und genetische Studien deuteten bereits auf das Vorhandensein einer zweiten Bindungsstelle hin, es fehlten jedoch eindeutige strukturelle Hinweise. Diese neuen, detaillierten Erkenntnisse über den Bindungsprozess können zur Entwicklung neuartiger zielgerichteter Therapien zur Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit einer Insulinfehlfunktion beitragen.

Grafik: Der Insulinrezeptor mit vier Insulinmolekülen. Eine 2D-Ansicht der mit Insulin gesättigten Ektodomäne des Insulinrezeptors, die durch Kryo-Elektronenmikroskopie gewonnen wurde (links), eine 3D-Rekonstruktion (Mitte) und das entsprechende Schema des vollständigen Rezeptors (rechts). Die Ektodomäne des Insulinrezeptors und die vier Insuline sind blau bzw. rot gefärbt. ©Gutmann, Schäfer, Poojari et al., Journal of Cell Biology (2019).

Die biologischen Vorgänge des Insulins werden durch seine Bindung an ein bestimmtes Membranprotein gesteuert: den sogenannten Insulinrezeptor, der auf der Zelloberfläche lokalisiert ist. Da die Interaktionen Insulins mit seinem Rezeptor noch unvollständig verstanden sind, ist die Entwicklung von Insulin-Analoga, die das gesamte Spektrum der Wirkungsweise von Insulin im menschlichen Körper nachahmen sollen, bislang eine Herausforderung. Auch weiß man noch nicht genau, wie der Insulinrezeptor das Signal der Insulinbindung in die Zelle weiterleitet und Signalkaskaden aktiviert, die unter anderem zur Zuckeraufnahme aus dem Blut führen.

Um weitere Erkenntnisse über diesen Prozess zu gewinnen, untersuchten Forschende unter der Leitung des Paul-Langerhans-Instituts Dresden, einem Satelliten des Helmholtz Zentrums München und Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD e.V.), den insulinbindenden Teil des Insulinrezeptors durch Kryo-Elektronenmikroskopie in Kombination mit molekulardynamischen Simulationen. Die Kryo-Elektronenmikroskopie ist eine leistungsstarke Technologie zur Visualisierung dreidimensionaler Strukturen von Proteinen. Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus an der TU Dresden, Kollegen des Max-Planck-Instituts für Biochemie in München, der McGill University in Kanada und der University of Helsinki durchgeführt.

Die entscheidende Erkenntnis bekam die Forschergruppe, indem sie dem Insulinrezeptor ein Übermaß an Insulin anbot: So sättigte sie alle verfügbaren Bindungsstellen und konnten so zum ersten Mal den extrazellulären Teil des Rezeptors mit vier gebundenen Insulinmolekülen erfassen. Bereits vor mehr als 40 Jahren wurde vermutet, dass das Insulinmolekül zwei unterschiedliche Bindungsoberflächen aufweist, durch die es mit seinem Rezeptor interagieren kann, „Seite 1“ und „Seite 2“. Während die Interaktionen von Seite 1 bereits nachgewiesen wurden, blieb die Existenz von Interaktionen der Seite 2 sehr umstritten. Mit dieser kürzlich im Journal of Cell Biology veröffentlichten Studie konnten die Forschenden nun die strukturelle Basis der Interaktionen von Seite 2 nachweisen.

Diese Informationen über das Zusammenwirken von Insulin und Rezeptor werden die aktuellen Modelle zur Insulinbindung an seinen Rezeptor erweitern und könnten den Weg zu neuen Ansätzen für eine strukturbasierte Wirkstoffentwicklung für insulinbedingte Krankheiten ebnen.

Originalpublikation:
Gutmann T, Schäfer IB, Poojari C, Brankatschk B, Vattulainen I, Strauss M, Coskun Ü, 2019: Cryo-EM structure of the complete and ligand-saturated insulin receptor ectodomain. Journal of Cell Biology, DOI: 10.1083/jcb.201907210

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus, Allergien und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.500 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 19 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. 

Das Institut für die Erforschung Pankreatischer Inselzellen (IPI) erforscht die Krankheitsursachen des Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 sowie des Schwangerschaftsdiabetes. Dabei sorgen zerstörte oder in ihrer Funktion eingeschränkte Betazellen für einen erhöhten Blutzuckerspiegel. Die Wissenschaftler des IPI/PLID arbeiten daran die Mechanismen zu entschlüsseln, die die Zerstörung und/oder Funktionseinschränkung der Betazellen bedingen und versuchen darüber hinaus neue Ansätze zu entwickeln um die geschädigten bzw. zerstörten Betazellen zu ersetzen.

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