Pressemitteilung

Stoffwechselforschung
29.11.2018

Selbstschutz der Leber gegen Kupferspeicherkrankheit

Forscherinnen und Forscher des Helmholtz Zentrums München haben entdeckt, dass Leberzellen bis zu einem gewissen Grad in der Lage sind, durch Kupfer beschädigte Zellkomponenten abzubauen. Diesen Prozess nennt man Autophagie bzw. Mitophagie, wenn es um den Abbau beschädigter Mitochondrien geht. Die Studie, die im renommierten Magazin ‚Gastroenterology‘ veröffentlicht ist, liefert überzeugende Belege für diesen Selbstschutz der Leberzellen bei der Wilson-Krankheit.

Lysosom mit im Abbau befindlichen Mitochondrien, isoliert aus ATP7B defizienter Leber © Helmholtz Zentrum München

Die sogenannte Kupferspeicherkrankheit (Morbus Wilson) ist eine selten auftretende erbliche Störung des Kupferstoffwechsels. Die Leber ist hier nicht mehr in der Lage überschüssiges Kupfer aus dem Körperkreislauf auszuscheiden. Stattdessen lagert sich das Metall insbesondere in der Leber, aber auch in anderen Organen wie dem Gehirn ab und kann dort schwerste Schäden verursachen. Auslöser für diese Krankheit ist ein Defekt im sogenannten Wilson-Gen. Dieses trägt die Information für ein Transport-Protein (ATP7B), das das Kupfer aus den Leberzellen in die Galle transportiert. Ist das Gen defekt, verbleibt das überschüssige Kupfer in den Zellen und beschädigt sie.

Allerdings führt diese beständig ansteigende Kupferlast in der Zelle nicht unmittelbar zu einer Schädigung, es können mitunter Jahre bis zum Zelltod vergehen. Dies legte nahe, dass es möglicherweise intrazelluläre Schutzmechanismen gibt. „Aus unseren bisherigen Arbeiten wussten wir, dass besonders die Mitochondrien durch die ansteigende Kupferlast geschädigt werden“, erklärt Prof. Dr. Hans Zischka, der zusammen mit Prof. Dr. Roman S. Polishchuk Letztautor der Studie und Gruppenleiter am Institut für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie (TOXI) des Helmholtz Zentrums München ist sowie Professor am Institut für Toxikologie und Umwelthygiene an der Technischen Universität München (TUM). „Wir wollten herausfinden, ob es im Morbus Wilson Mechanismen innerhalb der Zellen gibt, die einer solchen Vergiftung der Mitochondrien entgegenwirken können“, so Zischka weiter.

Die Studie wurde im Rahmen eines gemeinsamen Forschungsprojekts des Helmholtz Zentrums München und dem nahe Neapel gelegenen Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM) durchgeführt. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler untersuchten Zellkulturen von Patienten und aus Nagermodellen mit dem fehlenden Transport-Protein ATP7B und deren Reaktion auf Kupfer. „Wir haben beobachtet, dass die Zellen ein umfangreiches Repertoire an Werkzeugen zur Bekämpfung der Kupfervergiftung nutzen“ so Hans Zischka. „Auf die Zugabe von Kupfer reagierten sie mit einer Steigerung der Mechanismen, die die Autophagie* unterstützen.“ Insbesondere die kupferbelasteten Mitochondrien sind von diesem Prozess (dann als Mitophagie bezeichnet) betroffen. Beim Einsatz von sogenannten Autophagie-Hemmern (z.B. Spautin-1) konnten die Autorinnen und Autoren zeigen, dass der Zelltod schneller eintrat. Die Autophagie hilft also den Leberzellen, die Kupfervergiftung bei der Wilson-Krankheit zu bekämpfen. Im Verlauf der Krankheit funktioniert das natürlich nur bis zu einem gewissen Grad der Kupferbelastung.

Durch die Ergebnisse der Studie wird nun deutlich, dass das Potenzial der Zellerneuerung durch die Autophagie weiter untersucht werden sollte. Das könnte auch für andere Störungen des Metallstoffwechsels interessant sein. Wirkstoffe, die diesen Weg aktivieren, könnten die Kupfervergiftung bei Patienten mit Morbus Wilson reduzieren. Bislang ist ein pharmakologischer Ansatz hierfür noch nicht bekannt.

Weitere Informationen

* Der Begriff Autophagie beschreibt einen Prozess, bei dem Zellen eigene Bestandteile abbauen/verdauen. Das können einzelne Proteine oder sogar ganze Organellen sein.

Hintergrund
Das Team um Hans Zischka befasst sich seit Jahren mit der Kupferspeicherkrankheit: 2016 veröffentlichten die Wissenschaftler eine Studie, in der sie den neuen Wirkstoff Methanobactin gegenüber Chelat-Bildnern getestet hatten, die gegenwärtig in der Klinik zum Einsatz kommen. Die Ergebnisse für Methanobactin, eine bakterielle Substanz, waren sehr vielversprechend und werden derzeit in weiteren Studien untersucht.

Maßgeblich beteiligt an der Studie waren von Seiten des Helmholtz Zentrums München Herr Josef Lichtmannegger, Frau Claudia Einer, sowie die Doktorandin Sabine Borchard, die Teilnehmerin am Doktoranden-Ausbildungsprogramm Helmholtz Graduate School Environmental Health, kurz HELENA ist.

Original-Publikation:
Polishchuk, EV et al. (2018): Activation of autophagy, observed in liver tissues from patients with Wilson disease and from Atp7b-deficient animals, protects hepatocytes from copper-induced apoptosis. Gastroenterology, DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.032

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus, Allergien und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. 

Die Arbeiten am Institut für Toxikologie und Pharmakologie (TOXI) sollen grundlegende Reaktionen des Organismus auf chemische Umweltfaktoren aufklären. Ziel ist ein besseres Verständnis der Bedeutung solcher Wirkmechanismen und neue Einsichten über Signalnetzwerke und genetische Programme für die Entstehung und die Progression komplexer Krankheiten, wie Krebs, Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen oder Störungen des Herz-Kreislauf-Systems. Die gewonnenen Erkenntnisse bilden die Grundlage für die Entwicklung verbesserter Strategien zur Identifizierung, Quantifizierung und Verringerung von Gesundheitsrisiken. Weiterhin soll die Forschung zur Prävention und frühzeitigen Erkennung von umweltbedingten Erkrankungen beitragen, sowie die Entwicklung innovativer therapeutischer Ansätze vorantreiben.

Die Technische Universität München (TUM) ist mit rund 550 Professorinnen und Professoren, 41.000 Studierenden sowie 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern eine der forschungsstärksten Technischen Universitäten Europas. Ihre Schwerpunkte sind die Ingenieurwissenschaften, Naturwissenschaften, Lebenswissenschaften und Medizin, verknüpft mit den Wirtschafts- und Sozialwissenschaften. Die TUM handelt als unternehmerische Universität, die Talente fördert und Mehrwert für die Gesellschaft schafft. Dabei profitiert sie von starken Partnern in Wissenschaft und Wirtschaft. Weltweit ist sie mit dem Campus TUM Asia in Singapur sowie Verbindungsbüros in Brüssel, Kairo, Mumbai, Peking, San Francisco und São Paulo vertreten. An der TUM haben Nobelpreisträger und Erfinder wie Rudolf Diesel, Carl von Linde und Rudolf Mößbauer geforscht. 2006 und 2012 wurde sie als Exzellenzuniversität ausgezeichnet. In internationalen Rankings gehört sie regelmäßig zu den besten Universitäten Deutschlands. 

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