Forschungsinteressen

Die effektive Auseinandersetzung des Organismus mit exogenen Krankheitserregern oder pathologisch verändertem eigenem Gewebe erfordert eine fein abgestimmte Regulation der Immunantwort. Die Induktion und die Qualität der Immunantwort sowie ihre nachfolgende Abschaltung entscheiden darüber, ob es zur Beseitigung der pathologischen Strukturen, zu einem Zustand der Persistenz oder zu einer überschießenden Abwehrreaktion kommt, welche ihrerseits Krankheiten bedingt. Die Arbeitsgruppe TMI beschäftigt sich mit den grundlegenden Mechanismen, die bei der Kontrolle chronischer Erkrankungen durch das Immunsystem eine Rolle spielen. Dabei werden zwei Ziele verfolgt:

  • Einerseits sollen im Sinne erkenntnisorientierter Grundlagenforschung die Mechanismen entschlüsselt werden, welche der Regulation der Immunantwort zugrunde liegen. Anhand verschiedener Modellsysteme soll die Frage beantwortet werden, auf welche Weise eine Immunantwort gegen fremde oder körpereigene Zellen zustande kommt und mithilfe welcher Mechanismen sich diese dem Angriff durch immunologische Effektorzellen entziehen können. Im Mittelpunkt der Untersuchungen stehen die komplexen Wechselwirkungen zwischen Antigen-präsentierenden Zellen, natürlichen Killerzellen, T-Lymphozyten und den pathologischen Zielzellen, also das Zusammenspiel zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Arm des Immunsystems.
  • In einem translationalen Ansatz sollen die Ergebnisse dieser Grundlagenarbeiten für die Anwendung in der Klinik nutzbar gemacht werden. Bei verschiedenen chronischen Erkrankungen kommt die gezielte Manipulation immunologischer Effektorsysteme als geeigneter Therapieansatz in Frage. Therapeutische Ansätze, die in der Gruppe bearbeitet werden, beruhen auf dem Transfer von Immunzellen (T-Lymphozyten, natürlichen Killerzellen, Antigen-präsentierenden Zellen) sowie auf Methoden der zellulären oder Antikörper-vermittelten Vakzinierung und der Blockierung von Immunkontrollpunkten, also von Molekülen, welche die Immunantwort unterdrücken.

Die skizzierten Fragestellungen werden u.a. anhand von Tumormodellen bearbeitet. Das dabei erzeugte Wissen um die allgemeinen Regulationsmechanismen des Immunsystems wird jedoch auf alle chronischen Erkrankungen anwendbar sein, für deren Entstehung und Behandlung Immunreaktionen eine Rolle spielen, wie z.B. Virusinfektionen, Diabetes, Lungenerkrankungen oder neurodegenerative Störungen. Die Untersuchungen werden in enger Kooperation mit universitären und industriellen Partnern vorangetrieben. Die Verschränkung von erkenntnis- und anwendungsorientierten Ansätzen spiegelt sich in der Breite des methodischen Arsenals, das molekularbiologische, zellbiologische, immunologische sowie präklinische Modelle umfasst. Der Zugang zu klinischem Material wird durch Kooperationen mit Einrichtungen des Universitätsklinikums Großhadern sichergestellt.

Bild: Ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe TMI ist die Aufklärung des Zusammenspiels zwischen dem angeborenen und dem adaptiven (erworbenen) Immunsystem bei der Einleitung einer Immunantwort. Hierzu wurden wichtige Beiträge geliefert, die für das Verständnis von Pathomechanismen sowie für die klinische Therapie relevant sind.
Eine wichtige Komponente der angeborenen Immunität sind die natürlichen Killer- (NK-) Zellen, die pathologische Strukturen unspezifisch und ohne vorherigen Kontakt erkennen und eliminieren können. Sie werden reguliert durch aktivierende (AR) und inhibierende Rezeptoren (IR). Letztere schalten die NK-Zelle ab, wenn sie mit Molekülen des majoren Histokompatibilitätskomplexes (MHC) interagieren, welche alle Zellen des Körpers tragen. Auf diese Weise wird verhindert, dass NK-Zellen gesunde Körperzellen angreifen. Pathologisch veränderte (Virus-infizierte oder maligne) Zellen regulieren jedoch ihr MHC oft herunter, so dass das inhibierende Signal für die NK-Zellen wegfällt. Dies führt zur Ausschüttung von löslichen Botenstoffen (Zytokinen) sowie zur direkten Zerstörung der Zielzelle durch die NK-Zelle.
Zeitverzögert kommt es dadurch auch zur Aktivierung der adaptiven Immunität: Aktivierte NK-Zellen können dendritische Zellen (DZ) stimulieren, die spezifische Antigene (Ag) aus der zerstörten Zielzelle aufnehmen und an ihrer Oberfläche präsentieren. T-Zellen vermögen mithilfe ihres T-Zell-Rezeptors (TZR) diese Antigene spezifisch zu erkennen. Sie werden durch die stimulierte DZ aktiviert und können dann die pathologischen Zielzellen antigenspezifisch eliminieren. Dabei erwerben sie auch ein immunologisches Gedächtnis, welches es ihnen ermöglicht, bei erneutem Kontakt mit dem Pathogen schnell dagegen zu reagieren.

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