Helmholtz Young Investigator Group `Epigenetics´

Forschung

Wir untersuchen den Einfluss von posttranslationalen und posttranskriptionellen Modifikationen (PTMs) auf die Funktionalität von Proteinen, bzw. Nukleinsäuren. Unter anderem interessieren uns grundlegende Mechanismen der epigenetischen Regulation durch PTMs an DNA und RNA. Modifikationsmuster sind oftmals transient und können sich durch externe Stimuli verändern. Fehler in deren Regulationsmechanismen können Ursache für Krankheiten, wie etwa Krebs oder Diabetes sein. Besonderes Augenmerk unserer Arbeit liegt auf einer Enzymfamilie, die sowohl Proteine, als auch DNA oder RNA modifizieren kann: die Fe(II) und 2-Oxoglutarat (2OG) abhängigen Oxygenasen.


Fe(II) und 2-Oxoglutarat (2OG) abhängige Oxygenasen

Diese Oxygenasen übertragen molekularen Sauerstoff auf Proteine, DNA oder RNA und können dadurch essentielle Mechanismen der Genexpression, wie z.B. das pre-mRNA Spleißen (Jmjd6) oder die Translation (NO66/MinA53) modulieren. Weitere Mitglieder dieser Enzymgruppe sind unter anderem Teil der epigenetischen Regulation (Tet1, Tet2, Tet3, Histon-Lysin-Demethylasen) oder modifizieren RNA-Moleküle (FTO). Fehlfunktionen dieser Oxygenasen können schwerwiegende Folgen haben, wie etwa Adipositas, Diabetes oder Krebs.

Wir versuchen die grundlegenden zellulären Mechanismen dieser Enzyme zu verstehen, um dieses Wissen für neue therapeutische Ansätze zu nutzen. Neben grundlegenden zellbiologischen und biochemischen Methoden, spielt dabei auch die Identifizierung neuer spezifischer Inhibitoren eine Rolle.

Zelluläre Sauerstoffsensoren

Für nahezu alle Zellen ist eine optimale Versorgung mit Sauerstoff (O2) essentiell. Geringe O2-Versorgung (Hypoxie) kann sowohl unter physiologischen, als auch unter bestimmten pathologischen Bedingungen auftreten, wie etwa in Tumoren, Entzündungen und Schlaganfall. Zellen reagieren auf eine verminderte O2-Versorgung mit der erhöhten Expression sogenannter "hypoxia-response genes", reguliert durch den Transkriptionsfaktor HIF (Hypoxia Inducible Factor). Endogene Kontrollmechanismen verhindern die Expression von HIF unter normoxischen Bedingungen. Eine entscheidende Rolle spielen dabei Enzyme der Fe(II) und 2-Oxoglutarat (2OG) abhängigen Oxygenasen (siehe oben).

In Tumoren ist ein Großteil der Zellen starker Hypoxie ausgesetzt und hat sich daran angepasst. Hypoxische Bereiche in Tumoren erhöhen das Risiko zur Metastasierung und korrelieren mit einer schlechteren Prognose. 

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist die Erforschung dieser zellulären Veränderungen und Anpassungen an die Hypoxie. Ziel ist auch hier die Identifizierung möglicher Ansatzpunkte, um diese Anpassungsmechanismen zu beeinflussen.  

 

2OG oxygenases transfer molecular oxygen (O2) on a prime substrate, which could be either protein (lysyl-5-hydroxylase Jmjd6, A), DNA (Tet1, B) or RNA (ABH8, C). This enzyme superfamily is involved in various different cellular processes, like epigenetic regulation, oxygen sensing or DNA repair. Jmjd6, for instance modifies splicing associated proteins. TAP-tagged Jmjd6 is localised exclusively in the nucleus (D). Fig.: TOXI