Länderübergreifende Kollaboration: Neue Therapeutika für die Bekämpfung resistenter Krebsarten
Forschende von Helmholtz Munich, der Goethe-Universität Frankfurt, der Ludwig-Maximilians-Universität München und des Technion, des Israel Institute of Technology in Haifa, arbeiten an dem gemeinsamen Projekt „Understanding and Targeting Degradation-resistant Cancers“. Das länderübergreifende Forschungsprojekt wird mit 1,6 Millionen Euro im Rahmen der Deutsch-Israelischen Projektzusammenarbeit (DIP) gefördert. DIP wurde 1997 vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) ins Leben gerufen, um die Exzellenz in der deutsch-israelischen Forschungszusammenarbeit zu stärken. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) hat das Programm übernommen und führt es fort, während das BMBF weiterhin Mittel für das fünfjährige Projekt bereitstellt.
Im Rahmen des Projektes werden die Wissenschaftler:innen die Stabilität kurzlebiger abbaubarer Onkoproteine untersuchen, die ein charakteristisches Merkmal aggressiver und therapieresistenter Krebsarten darstellen. Das Aufdecken der molekularen und zellulären Grundlagen, die zur Stabilisierung von Onkoproteinen führen, sowie die Entwicklung von Therapeutika zur Bekämpfung dieser Krebsarten, die als „therapieresistente Krebsarten“ bekannt sind, sind klinische Herausforderungen, die bislang unerfüllt blieben.
Drei Projektpartner vom Technion aus Israel sind involviert. Die Professoren Ashraf Brik, Amir Orian (Direktor Rappaport Technion Integrative Cancer Research Center) und Dan Bracha haben Expertise in Ubiquitin-Chemie, ubiquitin-abhängige Proteinstabilität und Phasenseperation. Auf deutscher Seite sind IBC2-Direktor Ivan Đikić mit Expertise in Autophagie und Small-Molecule-Entwicklung und LMU-Professor und Helmholtz Munich Gruppenleiter Markus E. Diefenbacher am Projekt beteiligt. Die Forschenden werden ihre Expertise zusammenführen, um grundlegende Mechanismen zu verstehen, die die Stabilisierung von Onkoproteinen und die Tumorgenese antreiben. Hochmoderne chemische und biochemische Methoden im Bereich des zielgerichteten Proteinabbaus werden in Verbindung mit genetischen Untersuchungen an Fliegen und Mäusen sowie klinischen Proben und Daten angewendet. Ziel ist es, neuartige Regulationsmechanismen von Proteinen zu entdecken, darunter Enzyme und Mechanismen, die für die Grundlage der Tumorentstehung bei therapieresistenten Tumoren von Bedeutung sind.
Im Rahmen des Projekts spielen das Institut für Lungengesundheit und Immunologie (LHI) bei Helmholtz Munich und die Experimentelle Pneumologie an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München eine Schlüsselrolle als Innovationszentren. Die Gruppe von Prof. Diefenbacher stellt hochmoderne Technologien, einschließlich Adeno-assoziierte Viren für die Genlieferung, sowie somatisch entwickelte und genetisch maßgeschneiderte präklinische Modellsysteme bereit. In enger Kooperation mit Klinikmitarbeitenden aus dem LMU Klinikum und bei Asklepios werden patientenbasierte Organoidmodelle von Lungenkrebs sowie in vivo und ex vivo Modelle eine maßgebliche Rolle dabei spielen, neue Angriffspunkte in der Krebstherapie zu identifizieren. Dies ermöglicht dem Konsortium innovative Therapieansätze bereits in einem frühen Stadium zu testen.
Durch ein umfassendes Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen von therapieresistenten Tumoren werden die Wissenschaftler:innen neuartige Inhibitoren und Abbauprodukte (PROTACs) entwickeln, die direkte Auswirkungen auf die zukünftige Entwicklung von ubiquitinbezogenen Therapeutika haben werden.
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