Pressemitteilung/News

12.01.2010

Schlüsselmechanismus zur Vermehrung von Epstein-Barr-Viren gefunden

Epstein-Barr-Virus. Foto: CDC

Prof. Wolfgang Hammerschmidt. Foto: Ulla Baumgart

Neuherberg, 12. Januar 2010. Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München haben einen entscheidenden Mechanismus im Vermehrungszyklus des Epstein-Barr-Virus aufgeklärt. Unter Federführung von Prof. Wolfgang Hammerschmidt gelang es, die Funktion eines Proteins zu identifizieren, das für die Vermehrung des Virus eine wesentliche Rolle spielt. Epstein-Barr-Viren können Krebs auslösen. Die in der aktuellen Ausgabe des renommierten Fachmagazins PNAS veröffentlichten Ergebnisse sind damit ein wesentlicher Schritt zum Verständnis des Wachstums von Tumoren.

Das Epstein-Barr-Virus (EBV), ein Vertreter der Herpes-Viren, hat zwei verschiedene Lebensphasen: Nach der Infektion einer Zelle begibt es sich zunächst in den Ruhezustand. Unter bestimmten Umständen kann das Virus aktiv werden – und löst dann das Wachstum von Tumoren aus oder vermehrt sich in der Zelle. Besonders bei immungeschwächten Patienten kann EBV seine Wirtszellen dazu bringen, sich unkontrolliert zu teilen – ein Tumor entsteht.

Die Ursachen für den Übergang des EBV aus dem Ruhe- in den Aktivzustand waren bisher ungeklärt - insbesondere, welche Faktoren verantwortlich sind und wie die molekularen Mechanismen funktionieren. Die Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München haben nun herausgefunden, wie das Virus den Ruhezustand beendet und den Vermehrungszyklus aktiviert.

Prof. Wolfgang Hammerschmidt, Leiter der Abteilung Genvektoren am Helmholtz Zentrum München, erklärt: "Wir haben nun die entscheidende Funktion des viralen BZLF1 Proteins identifiziert: Es aktiviert die Gene des EBV, die für die Vermehrung der Viruspartikel essenziell sind." Etwa 70 verschiedene Gene sind während der Ruhephase abgeschaltet, weil bestimmte DNA-Abschnitte chemisch modifiziert sind: Einige DNA-Bausteine tragen sogenannte Methylgruppen. Sie sind für den Zellapparat eine Art Stoppsignal, so dass diese Gene nicht in Protein umgewandelt werden können.

"BZLF1 kann diese Methylierungs-Muster auf der DNA aufspüren“, berichtet Markus Kalla, der Erst-Autor der Studie. Mit seiner DNA-Bindedomäne binde das Protein gerade an die methylierte DNA-Sequenz. Eine zweite Domäne von BZLF1 sorge dann dafür, dass das Gen wieder aktiviert wird. „Ein derartiger Mechanismus war bisher nicht bekannt“, sagt Hammerschmidt. Bisher sind die Forscher davon ausgegangen, dass die Methylgruppen von den DNA-Bausteinen entfernt werden müssen, ehe die sogenannten Transkriptionsfaktoren an die regulatorische DNA-Sequenz binden und so das Gen aktivieren können.

Den Ergebnissen der Forscher zufolge umgeht BZLF1 offenbar diese Hürde. Demnach scheint BZLF1 zum einen notwendig zu sein, um die Latenzphase aufrecht zu erhalten, aber auch, um diese zu beenden.

Bei der Virusvermehrung werden üblicherweise innerhalb der Zelle eine große Zahl neuer Partikel gebildet. Dabei nutzen Viren große Teile des Zellapparates, insbesondere bestimmte Proteine und Faktoren. Nach der Vermehrung werden die neuen Viren freigesetzt - Forscher sprechen vom lytischen Zyklus. Der Nachteil: dabei machen die Viren das Immunsystem auf sich aufmerksam, welches dann gegen den Erreger vorgeht.

Das Epstein-Barr-Virus nutzt aber eine andere Strategie: Anstatt alle Energie auf die sofortige Vermehrung in der Zelle zu setzen, geht es nach der Infektion in den  Ruhezustand über und verhindert dadurch eine Reaktion des Immunsystems. Das Virus infiziert Zellen des Immunsystems, die sogenannten B-Zellen und schleust dabei zunächst sein Erbgut in deren Kern ein. Während die meisten Viren sofort ihren lytischen Vermehrungszyklus starten und dafür den Zellaparat zur Verdopplung des Erbguts sowie zur Herstellung wichtiger Strukturproteine aus den Genen nutzen, begnügt sich EBV damit, lediglich ein paar Gene von der Zelle in Proteine verwandeln zu lassen. Diese sogenannten latenten Gene sind für die Ruhephase wichtig, sie sorgen dafür, dass das EBV-Erbgut stabil im Zellkern verbleibt, während sich die Zelle selbst vermehrt. Diese scheinbar friedliche Koexistenz endet, wenn das Virus in die Vermehrungsphase übergeht oder Tumorwachstum auslöst.

Mit den in PNAS nun publizierten Ergebnissen haben Hammerschmidt und seine Kollegen einen wichtigen Baustein gefunden, um die Rolle von EBV beim Tumorwachstum besser zu verstehen.

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Originalpublikation:
Kalla, M, Schmeinck, A, Bergbauer, M, Pich, D, Hammerschmidt, W: AP-1 homolog BZLF1 of Epstein–Barr virus has two essential functions dependent on the epigenetic state of the viral genome. PNAS - Online Publikation (DOI 10.1073/pnas.0911948107)

Die Abteilung Genvektoren des Helmholtz Zentrums München befasst sich mit der molekularbiologischen Untersuchung eines Herpesvirus des Menschen und dessen Interaktion mit menschlichen Zielzellen. Das Herpesvirus, Epstein-Barr-Virus (EBV) genannt, ist ein Krankheitserreger, der als Modellsystem für verschiedene Aspekte von herpesviralen Infektion des Menschen eingestuft wird. Epstein-Barr-Virus war das erste menschliche Virus, das als Tumorvirus charaktersiert werden konnte, und es gilt deshalb als karzinogenes Agens nach der internationalen Klassifikation der WHO. Das Virus ist assoziiert mit einer Reihe von Tumoren wie dem Nasopharyngealen Karzinom, dem Magenkarzinom, dem Burkitt- und Hodgkinlymphom und anderen Lymphomen des Menschen, die vor allem bei immunsupprimierten Patienten auftreten.

Das Helmholtz Zentrum München ist das deutsche Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt. Als führendes Zentrum mit der Ausrichtung auf Environmental Health erforscht es chronische und komplexe Krankheiten, die aus dem Zusammenwirken von Umweltfaktoren und individueller genetischer Disposition entstehen. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 1700 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens auf einem 50 Hektar großen Forschungscampus. Das Helmholtz Zentrum München gehört der größten deutschen Wissenschaftsorganisation, der Helmholtz-Gemeinschaft an, in der sich 16 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit insgesamt 26500 Beschäftigten zusammengeschlossen haben.